头孢西丁钠结晶工艺研究

王道社，孙佃振，张涛（山东鲁抗医药股份有限公司，山东 济宁 271200）

0 引言

头孢西丁钠，化学式为C16H16N3NaO7S2，分子量为449.43 ，是头霉素类抗生素，系由链霉菌(Streptomyces lactamdurans)产生的甲氧头孢菌素C(Cephamycin C)，经半合成制得的一类新型抗生素，其母核与头孢菌素相似，抗菌性能类似，习惯上被列入第二代头孢菌素类中。其化学结构如图1所示。

图1 头孢西丁钠的化学结构图

头孢西丁钠在临床上应用广泛，因此，开展系统质量研究，提升其产品的纯度是研究重点。目前头孢西丁钠的生产工艺，以头孢西丁酸为起始原料，通过不同成盐剂进行成盐，再通过无菌过滤进入到无菌室结晶罐，利用头孢西丁钠在不同溶剂中的溶解度不同，析出头孢西丁钠晶体，固液混合物进入三合一进行结晶、分离干燥，无菌分装后得到成品原料药。因此，开发溶媒结晶法生产工艺，对头孢西丁钠产品的质量提升意义重大[1]。

文章重点针对西丁钠的结晶工艺进行研究，通过对成盐剂、结晶溶剂用量、结晶方式的研究以寻求产品质量的提升。

1 使用不同成盐剂在其它条件相同情况下考察产品收率和纯度

1.1 实验方案

A液：10 g头孢西丁酸+10 mL甲醇+150 mL丙酮，搅拌溶解澄清后，加0.5 g C，20 min，过滤，25 mL丙酮做洗液，过程控温T=10～15 ℃。

B液：成盐剂+25 mL甲醇+25 mL丙酮

将B液在40 min左右滴加到A液中，过程控温T=10 ℃，滴加完毕，搅拌5～10 min过滤，用丙酮洗涤，真空干燥。

1.2 实验结果

头孢西丁钠不同成盐剂收率情况对比如表1所示，头孢西丁钠不同成盐剂质量情况对比如表2所示。

表1 头孢西丁钠不同成盐剂收率情况对比

表2 头孢西丁钠不同成盐剂质量情况对比

1.3 结果分析

（1）收率方面：使用乙酸钠、异辛酸钠产品收率相当，使用异辛酸钠收率略高，使用乳酸钠收率较低。

（2）质量方面：使用三种不同的成盐剂，在产品纯度上没有明显差别，使用乳酸钠略高。

（3）成盐剂采用异辛酸钠，养晶时，析晶较快，容易成较大颗粒；而用三水醋酸钠，养晶时，析晶较慢，颗粒较小。

2 不同甲醇量研究：通过甲醇加量控制考察产品收率影响

2.1 实验方案

A液：10 g头孢西丁酸+10～20 mL甲醇+150 mL丙酮，搅拌溶解澄清后，加0.5 g C，20 min，过滤，25 mL丙酮做洗液，过程控温T=10～15 ℃。

B液：3.2 g乙酸钠+25 mL甲醇+25 mL丙酮

将B液在40 min左右滴加到A液中，过程控温T=10 ℃，滴加完毕，搅拌5～10 min过滤，用丙酮洗涤，真空干燥。

2.2 实验结果

甲醇加量对收率影响对比如表3所示。

表3 甲醇加量对收率影响对比

2.3 结果与讨论

试验发现，甲醇量增加，比较容易养晶得到大颗粒结晶。但甲醇用量增加到20 mL，会造成产品收率的降低。

3 结晶方式研究：丙酮补加方式对产品质量的影响

乙酸钠用25 mL丙酮和25 mL甲醇溶解，0～10 ℃养晶，研究100 mL丙酮是直接加入到酸液中还是滴加钠盐养晶后再滴加。

3.1 数据

丙酮加入方式对产品质量和收率影响对比如表4所示。

表4 丙酮加入方式对产品质量和收率影响对比

3.2 结果分析

⑴成盐结晶后，产品中24.54 min和48.07 min杂质可以明显降低；47.0 min略微降低；36.91 min略微降低，仍然较大。

⑵丙酮补加顺序，后补加比前补加所得产品纯度明显高。丙酮在后面补加，产品纯度从原料98.71%提纯到99.3%以上；丙酮在前面补加，产品纯度仍是98.71%，几乎没有提纯效果。

⑶结晶效果，丙酮后加，养晶阶段，可以缓慢析出颗粒状晶型，显微镜下为短的细针状聚集成小黑球。丙酮在前面补加，养晶阶段，析晶太快，析出大量絮状，显微镜下为不规则晶型。

⑷成盐剂用丙酮和甲醇溶解，开始大约滴入约五分之一，就会析出。而成盐剂用甲醇溶解，发现刚开始全部滴入，仍然澄清，之后缓慢析出。

（5）结论：采用丙酮养晶后滴加的方式，可以从原料纯度98.71%提高到产品99.6%。

4 结晶方式研究：养晶时间长短对产品质量的影响

4.1 实验方案

10 g头孢西丁酸+8 mL水+60～80 mL丙酮，搅拌溶解澄清后，加0.5 g活性碳，搅拌20 min，过滤，20 mL丙酮做洗液，过程控温T=18 ℃。脱色后降温，滴加乙酸钠溶液成盐， 然后滴加丙酮（养晶或不养晶），过滤，用丙酮洗涤，真空干燥。

4.2 实验结果

养晶方式对产品质量的影响对比如表5所示。

表5 养晶方式对产品质量的影响对比

4.3 结果分析

SL21020011和SL21020012为正常结晶，得出来的产品颗粒稍大，流动性较好。SL21020013和SL21020014在结晶时进行了养晶（乙酸钠滴加完后澄清，滴加少量丙酮出现微混时，停止滴加，养晶30 min，然后再滴加余下的丙酮）。在显微镜下钠盐为细针状，比较蓬松[2]。

5 结语

综合以上生产实验数据，得到较为理想的头孢西丁钠结晶工艺为：

头孢西丁酸用3:10的甲醇丙酮混合液溶解，搅拌溶解澄清后，脱碳过滤，2.5倍量丙酮洗涤，过程控温10～15 ℃，然后滴加1.05倍摩尔比例的三水醋酸钠溶液，低温养晶，然后分离干燥，可得到质量较好的头孢西丁钠产品，质量收率稳定在96%～98%，液相99.4%～99.6%。