阿托西班治疗高龄初产妇先兆早产的疗效及安全性观察

彭宪钗 赵聪颖 陈红月

早产是指孕妇妊娠不足37周时就发生胎儿分娩的情况，据相关研究显示，早产现象约占分娩总数的5%～15%[1]。临床研究数据显示，由于早产可导致新生儿发生低出生体重、肺泡发育不全、呼吸窘迫以及新生儿黄疸等不良事件的概率明显高于足月新生儿[2-4]。除此之外，新生儿早产还会引起喂养困难、肝脏酶系统发育不完善、体弱多病等抵抗外界感染能力较差的临床表现，给新生儿家庭带来经济压力和心理困扰[5-7]。因此，要降低早产儿的发生率，就需要对有先兆早产的孕妇采取安全有效的干预措施，达到延长妊娠孕期、进一步促进胎儿肺脏、肝脏发育成熟的时间，最终达到提高早产儿出生体重和生存质量的目的。目前临床上最常见的宫缩抑制剂是一种β2肾上腺素受体激动剂-利托君，这种药物是通过降低子宫平滑肌细胞内钙离子浓度达到抑制子宫平滑肌收缩的现象，因其价格低廉、临床效果显著而广泛应用，但是利托君在使用过程中少数孕妇和胎儿会出现不同程度的心脏、血管反应，实际应用过程中存在一定局限性[6]。阿托西班是近年来研究出具有特异性宫缩受体的拮抗剂药物，为了比较阿托西班和利托君临床上治疗高龄初产妇先兆早产的疗效及安全性，故进行本次研究，现将结果做一汇报。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年11月在我院收治的高龄初产妇100例作为研究对象。将入选的100例高龄初产妇随机分为对照组和试验组，每组50例。对照组年龄35～44岁，平均(40.20±3.12)岁；孕周28～32周，平均(29.90±1.37)周；怀孕次数1～5次，平均2(1,3)次。试验组年龄35～43岁，平均(39.80±3.25)岁；孕周28～32周，平均(29.70±1.26)周；怀孕次数和流产次数分布情况2组均为2(1,3)次。对照组和试验组孕妇孕期体重增长情况分别为(10.25±1.68)kg和(10.73±1.54)kg。2组患者在年龄、孕周、怀孕次数、流产次数以及孕期体重增长方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组基础资料比较 n=50

1.2 纳入标准 (1)孕妇年龄35～45岁；(2)孕妇怀孕28～32周，并且伴有先兆早产迹象；(3)孕妇本次妊娠前流产次数为≤3次，且均为自然受孕、初次生产；(4)入选孕妇均无使用宫缩抑制剂和(或)继续妊娠的禁忌症；(5)超声提示宫腔内均为单活胎，胎儿大小和妊娠月份相符；(6)孕妇及家属均同意并且了解本次研究。

1.3 排除标准 (1)经探查，孕妇宫口已开并>3 cm；(2)孕妇存在胎膜早破、阴道出血或羊水过少/浑浊等临床表现；(3)孕妇血、 尿常规，肝肾功能，血糖及心电图存在异常；(4)孕妇存在多胎或者前置胎盘等情况；(5)孕妇或家属不同意或者不愿配合本次研究。

1.4 方法 对照组患者采用治疗先兆早产药物—利托君进行治疗。将100 mg的盐酸利托君注射液(规格为5 ml∶50 mg，信东生技股份有限公司)加入到500 ml 5%葡萄糖溶液中，最终形成0.2 mg/ml的盐酸利托君溶液。采用静脉滴注的方式进行治疗，初始剂量为5滴/min，根据患者宫缩情况适当增加药物剂量(原则上每隔10 min增加0.05 mg/min，最大剂量不超过0.35 mg/min)，直至患者子宫收缩情况达到预期临床效果，期间密切关注患者血压、心率以及胎儿心率等变化。在子宫停止收缩后，逐渐递减滴注速度，最低维持5滴/min持续滴注24 h。试验组患者采用阿托西班进行治疗。阿托西班采用分阶段连续治疗方法，首先使用6.75 mg醋酸阿托西班注射液(规格为5 ml：7.5 mg/ml，海南中和药业股份有限公司)在1 min的时间内静脉注射至患者体内；然后使用20 ml醋酸阿托西班注射液加注到180 ml葡萄糖注射液中形成混合溶液，以0.3 mg/min的速度滴注3 h；最后调整注射速度以0.1 mg/min的速度滴注直至充分抑制宫缩。2组患者如在治疗过程中出现宫口张开>3 cm或者胎膜破裂的情况均应停止用药，并且同时禁止使用一切子宫收缩抑制剂。2组孕妇均只采用静脉药物滴注的方式抑制宫缩，不添加其他口服药物。

1.5 观察指标 孕妇初始心率、血压以及用药后48 h的心率、血压变化情况；显效时间：即从应用宫缩药开始至孕妇宫缩情况被有效抑制的时间，此项观察项目时间以分钟计；延长妊娠时间：即从应用宫缩药开始至胎儿娩出的时间，此项观察项目时间以天计；保胎成功率；足月分娩率；新生儿出生体重、新生儿窒息评分以及药物的不良反应情况(头痛、胸痛、恶心、心悸以及皮肤瘙痒等)。

2 结果

2.1 2组孕妇心率、血压、宫缩及胎心变化比较 2组用药前孕妇的心率、收缩压、舒张压、宫缩情况、胎儿心率各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。用药后2组孕妇的心率和舒张压比较，对照组孕妇明显高于试验组(P<0.05)。见表2。

表2 2组孕妇心率、血压、宫缩及胎心变化比较

2.2 2组孕妇显效时间、延长妊娠时间以及保胎率、足月分娩率比较 试验组患者显效时间明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组患者延长妊娠时间明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。成功保胎情况、孕妇足月分娩率，2组孕妇比较差异无统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组孕妇显效时间、延长妊娠时间以及保胎率、足月分娩率比较 n=50

2.3 药物的不良反应情况比较 对照组孕妇发生药物不良反应的例数为9例，试验组为4例，对比结果显示，2组患者发生药物不良反应的差异无统计学意义(P>0.05)。药品不良反应情况分布：对照组孕妇发生头痛、胸痛，恶心、心悸以及皮肤瘙痒及其他的不良反应例数均为3例；试验组发生上述不良反应例数分别为1例、2例和1例。2组孕妇的详细不良反应情况差异无统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组孕妇药物的不良反应情况 n=50，例(%)

2.4 2组新生儿出生体重、新生儿窒息评分比较 试验组新生儿出生体重明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组新生儿1 min的窒息评分明显低于试验组(P<0.05)；对照组新生儿5 min的窒息评分为10(9,10)，试验组为10(10,10)，2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 对照组和试验组新生儿出生体重、新生儿窒息评分比较 n=50

3 讨论

早产是指妊娠时间≥28周而<37周的孕产妇。导致早产的原因众多，目前对于早产的发生机制尚不明了。早产是围生儿发生多病、肺部感染几率增加等不良事件的重要影响因素[8,9]，胎儿娩出越早各个器官的发育情况就越欠健全，出生体重也越低，新生儿的预后一般也会相对较差，严重者甚至可以导致新生儿死亡现象的发生。随着生活节奏加快、生活压力和职业压力的增大，越来越多的女性在怀孕时期已经错过最佳生育年龄，变成高龄产妇。高龄初产妇的子宫内环境相对较差，卵巢功能衰退，身体激素水平不平稳，同时引发妊娠高血压等合并症几率增加，导致医源性早产概率增大。一旦发生先兆早产迹象，高龄初产妇的心理压力明显增大。

目前临床上治疗先兆早产的主要采用缩宫素抑制剂的方法来抑制过早出现的持续性宫缩，进而延长妊娠周期。有相关研究表明，孕妇的妊娠周期时间和新生儿的存活概率间有明显的正相关性，如果延迟妊娠周期的时间能够达到30周以上则新生儿的生存率可以达到90%。因此，妇产科的医生一直致力于寻找各类宫缩抑制剂来达到有效延长孕周、延迟新生儿出生时间、有效治疗有先兆早产迹象的孕妇，最终使得新生儿能够收获良好结局。传统治疗先兆早产药物—利托君属于一种β2受体激动剂，其作用机制是能够有效结合β2肾上腺素受体，使得腺苷酸环化酶处于被激活状态，继而引起细胞内发生一系列连锁反应，促进ATP转化为CAPM，使肌浆蛋白链激酶活性降低；利托君还能够促使钙离子结合到肌浆内质网，减少胞浆内游离钙离子含量；在上述多种生物学活性改变的作用下，能够有效抑制子宫收缩，改善胎盘血液循环，延长胎儿在子宫内发育时间，最终达到提高新生儿成熟度和存活率的目的[6]。阿托西班能够特异性地结合缩宫素受体，占用缩宫素在子宫肌层、胎膜上的结合位点，减少子宫肌层内钙离子水平，最大程度降低缩宫素的功效[10-12]。女性在≥35周岁妊娠在临床上可被认定为高龄孕产妇，随着二胎政策开放以及人们婚育观念的转变，高龄孕产妇的比例也逐年升高。高龄孕产妇由于生理机能减弱，如：卵巢功能衰退、激素水平波动等，容易发生妊娠高血压、高血糖等不良事件，并且先兆早产也是临床上常见不良后果，给家庭带来影响。研究结果显示，在用药后宫缩现象比用药前均有明显减少，效果显著。虽然阿托西班和利托君在用药后2组孕妇心率、收缩压、舒张压、胎儿心率都有一定升高，但是利托君治疗组的孕妇心率、舒张压和胎儿心率的增高趋势更加明显。通过本次试验研究，可以得出结论，阿托西班在心血管刺激反应方面优于利托君，表明阿托西班用药安全性较好，同时提示对于孕期合并有心脏病、高血压等心血管疾病的女性需要综合评估后再制定相应的治疗方案。

接下来我们对2组孕妇显效时间、延长妊娠时间以及保胎率、足月分娩率以及药物的不良反应情况进行对比分析。结果显示阿托西班治疗组在显效时间、延长妊娠时间明显优于利托君治疗组，但是两者在保胎率和足月分娩率上对比无明显差异，都分别能够达到90%和75%以上，说明传统宫缩抑制剂利托君的临床疗效也是值得肯定的。药物不良反应结果显示，对照组孕妇发生头痛、胸痛，恶心、心悸以及皮肤瘙痒及其他的不良反应例数均为6%，试验组发生上述不良反应比率分别在2%～4%，经统计学分析得出结论，2组孕妇的不良反应情况对比差异无统计学意义。说明阿托西班相较于利托君的用药安全性无差别，丰富了今后推广阿托西班在治疗高龄孕妇早产现象的临床使用证据。本次试验研究我们还对新生儿的出生状况进行评估，结果显示，阿托西班治疗组新生儿的出生体重以及出生后1 min新生儿窒息评分明显高于利托君治疗组，说明阿托西班对于降低低出生体重儿和防止新生儿窒息情况的发生能够发挥更加优秀的作用，新生儿状况评估丰富了临床评价疗效范围，尤其是本次研究加入的窒息情况评分项目，是之前的相关研究未曾涉及到的，为今后推广阿托西班的应用提供一定数据基础。

阿托西班目前在临床上应用范围越来越广[13]，有相关研究表明，阿托西班对于先有子宫内膜异位症或是采用辅助生殖技术的孕产妇妊娠结局都有正向促进作用[14,15]，不仅能够延长妊娠时间，胎儿的围产期不良事件都有明显的降低作用。在实际临床工作中我们还发现，一些高龄妊娠、经过不孕症治疗后妊娠以及通过辅助生殖技术获得妊娠的孕妇心理压力极大，在接受保胎治疗过程中容易发生焦虑、抑郁的症状，因此建议在正确、灵活地使用利托君或阿托西班的同时可以适当进行心理安慰，减少因情绪变化导致的假性宫缩现象发生，进而发挥治疗的最大效用。

综上所述，阿托西班在治疗先兆早产的初产妇临床应用上能够取得良好的疗效，为广大妇产科医生又提供了一条专门保胎治疗的临床路径，同时也为广大孕产妇和其家庭带来福音。