血清总胆红素水平对阿替普酶治疗急性脑梗死临床疗效及超敏C反应蛋白水平的影响

邱宏磊 石秋艳 杨 斌 于 颖 胡 霞 高敬华

华北理工大学附属医院神经内科 河北唐山 063000；①唐山市第五人民医院

随着我国进入老龄化社会 ，脑卒中作为老龄人口易患疾病，致死率和致残率均较高，给个人、家庭甚至社会经济发展造成很大负担。脑梗死占脑卒中的60%～80%，静脉溶栓是治疗本病的首选方案[1]。然而，在急性脑梗死患者超早期开通闭塞血管后，由于氧化自由基生成过多，以及各种炎性因子、兴奋性神经氨基酸的释放等因素，导致脑组织细胞受到缺血再灌注损伤，严重影响治疗效果。

近年来有研究发现，一直被视为代谢废物的胆红素存在强效抗氧化、抗炎和神经保护等特性[2]。进而，胆红素对脑梗死的作用被广泛研究，表明较高水平胆红素可降低脑梗死的发病率，与脑梗死严重程度呈正相关，亦可能益于脑梗死患者预后。考虑到胆红素的上述特性，我们提出了较高水平血清胆红素可优化静脉溶栓治疗疗效的假设，由此开展本次研究，旨在分析血清胆红素水平对急性脑梗死静脉溶栓疗效的影响，同时分析治疗期间敏感炎性介质超敏C反应蛋白(hyPersensitive C-reactive Protein,hs-CRP)水平变化情况，为胆红素类似物对脑梗死的作用的研发方向奠定基础。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018年10月～2019年10月在华北理工大学附属医院住院的急性脑梗死患者169例，经颅脑CT或MRI证实，符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》中阿替普酶(rt-PA)静脉溶栓治疗标准[1]。排除标准：①Gilbert综合征或活动性肝、胆管疾病导致的肝功能损害者；②预期寿命<3个月者；③存在严重全身合并症者；④行血管内、外科治疗者；⑤病历资料不完善无法进行统计分析者。按照入院初查血清总胆红素水平分组：低水平组(<10.5μmol/L)99例、高水平组(≥10.5μmol/L)70例。两组患者临床资料比较差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究通过华北理工大学附属医院伦理委员会审批，告知患者及家属本研究目的及意义并签署同意书。

表1 两组患者临床资料比较

1.2治疗方案 169例患者入院后常规治疗(包括神经保护、改善侧枝循环、清除氧自由基、他汀类调脂等)基础上给予rt-PA静脉溶栓(德国Boehringer Im gelhem公司)，一次用量0.9mg/kg，最大剂量90mg。用法：总剂量的10%于1min内静脉推注，其余剂量约1h持续静脉泵入。根据溶栓治疗后24h颅脑CT结果证实无出血后，给予抗血小板聚集药物。治疗期间观察血糖、血脂及肝、肾功能等变化，同时监测凝血功能，若有异常积极给予对症处理。出院后正规脑梗死二级预防，同时根据患者情况定期、规律康复训练。

1.3观察指标

1.3.1临床指标及疗效判定 采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes oF Health Stroke Scale，NIHSS)评估患者治疗前及治疗后24h、第7d、第14d的神经功能缺损程度。采用《脑卒中患者临床疗效评定标准》：NIHSS评分减少率=[ (治疗前评分-治疗后评分) /治疗前评分]×100%，其值≥91%为基本痊愈；46%～90%为显著进步;18%～45%为进步；<17%为无效。总有效率为前三者之和，本研究以治疗14d的总有效率为分析指标。出院后90d临床结局采用改良Rankin量表(modiFied Rankin scale,mRS)评定。

1.3.2血液指标检测 入院治疗前及治疗后第7、14d采集患者静脉血3mL，4℃、3000r/min、5min离心分离血清后，-80℃保存待检。采用免疫速率散射比浊法测定 hs-CRP水平，试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司，标本处理操作按照试剂说明书进行。

2 结果

2.1血清总胆红素对治疗疗效的影响 重复测量方差分析两组患者住院期间NIHSS评分，检验结果不满足球形检验结果(P<0.01)，采用校正后的一元方差分析。结果显示治疗期间两组NIHSS评分均下降，各个时间点数据差异有统计学意义(F主体内效应=560.294，P<0.001)，并且时间和分组存在显著交互作用(F交互效应=10.362，P<0.001)。组间比较提示两组间NIHSS评分存在差异(F主体间效应=3.986，P=0.047)。与低水平组相比，观察期间高水平组患者NIHSS评分下降趋势更大，并且前7d最为显著，见图1。两组治疗后第7、14d 的NIHSS评分差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。两组患者治疗后14d疗效比较，结果显示高水平组总有效率(97.1%)显著高于低水平组(88.9%)，差异有统计学意义(χ2=3.934，P<0.05)，见表3。

表2 两组患者溶栓治疗前后NIHSS评分比较分)

图1 两组溶栓治疗前后NIHSS评分估算边际均值

表3 两组溶栓治疗后14d有效率比较[例(%)]

2.2两组患者出院后90d预后比较 两组患者入院时mRS评分比较显示高水平组评分较高，但两组差异无统计学意义。出院后90d，高水平组mRS评分较低水平组低，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者出院前后mRS评分比较分)

2.3两组患者治疗期间hs-CRP水平比较 重复测量方差分析两组患者治疗期间hs-CRP水平，检验结果不满足球形检验结果(P<0.01)。校正后一元方差分析结果显示随着观察时间变化，两组患者hs-CRP水平均下降，且治疗第7d下降趋势最显著；组间比较提示hs-CRP水平差异无统计学意义(F主体间效应=0.863，P=0.354)，各时间点hs-CRP水平比较差异有统计学意义(F主体内效应=596.851，P<0.001)，并且时间和分组之间存在显著交互作用(F交互效应=7.009，P=0.002)。各时间点两组间比较显示，治疗后第7、14d高水平组hs-CRP值低于低水平组，且第14d时最显著，差异有统计学意义(P7d=0.049、P14d=0.012)。见表5。

表5 两组患者治疗前后hs-CRP水平比较

3 讨论

脑梗死是由于脑动脉血流动力学障碍导致脑组织出现局灶性缺血坏死，致使患者出现相应的神经功能缺损症状的一类疾病。目前rt-PA静脉溶栓是公认有效的治疗方案，可在超急性期发病时间窗内有效开通闭塞血管，挽救缺血半暗带，防止患者临床症状进一步加重。然而，有研究显示静脉溶栓治疗开通闭塞血管的同时，亦会造成缺血再灌注后的二次损伤[3]。造成二次损伤的机制主要是炎性因子、超氧化合物、神经兴奋性氨基酸、细胞内Ca2+超载等物质释放。这种闭塞后再通所致的损伤，可导致患者临床症状加重或治疗期的延长。

胆红素是人体内铁卟啉化合物的降解产物，大部分经肝脏代谢后排出体外，长期以来被认为是人体内的代谢废物。1987年Stocker[4]首次证实其具有抗氧化作用，此后30年来有关胆红素的文献被相继报道，表明该物质存在抗氧化、抗炎及免疫调节等作用。随着近年来有关胆红素在脑梗死方面的研究不断深入，亦有研究表明该物质还具有神经保护[5]、抗血小板[6]及影响脑梗死危险因素等作用。针对胆红素的抗炎、抗氧化特性，近年来有关胆红素类似物的应用研究已经在基础实验方面展开，并且取得了令人满意的效果[7-9]。

有研究表明较高胆红素水平与脑梗死发病率降低相关，且与缺血性卒中的严重程度呈正相关[10]。有学者认为，脑梗死发病后，胆红素水平升高可能与不同程度脑组织灌注不良所引发的氧化应激、炎性细胞因子水平有关[11-13]。本研究分析结果显示高胆红素水平组入院NIHSS评分、mRS评分以及hs-CRP水平均高于低水平组，提示血清总胆红素水平较高的患者临床症状较为严重，且炎性反应较重，但其数据并无统计学差异。考虑本次分析结果与之前研究存在出入，可能与纳入样本量较少有关。

2019年Choi等应用孟德尔随机化研究，纳入10个胆红素相关独立遗传的单核酸多态性位点，分析了两组韩国人群生物库，得出高水平的胆红素与降低缺血性卒中风险之间存在因果关系[14]，提示胆红素可能对脑梗死起保护作用。一项涉及453名存在脑梗死病史患者的横断面研究发现胆红素水平升高1.71mmol/L，不良卒中预后的机率降低10%[15]。本研究发现，rt-PA静脉溶栓治疗后，高水平组急性脑梗死患者较低水平组的NIHSS评分下降程度更大，且在前7d下降趋势最显著，治疗第14d的有效率较低水平组提高了8.2%。我们进一步分析患者出院后90d的mRS评分，亦得出高水平组患者的预后情况优于低水平组。表明较高水平血清总胆红素可能有助于rt-PA静脉溶栓后患者急性期临床症状的转归，并有助于改善90d时卒中预后。

CRP作为反映人体内炎症情况的敏感指标，主要由白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激肝脏和上皮细胞产生，而hs-CRP较之更为敏感。本研究发现两组患者入院时hs-CRP水平均高于正常水平上限。国内外研究表明急性脑梗死发病过程中，hs-CRP水平升高与脑梗死的严重程度相关，可预测卒中预后[16-17]。本研究结果表明治疗期间两组患者的hs-CRP水平均下降，且前7d下降趋势大；高水平组治疗后第7、14d的hs-CRP水平较低水平组更低，第14d最明显。结合上述NIHSS评分分析结果，我们认为血清胆红素作用可能随治疗时间而更显著。

综上所述，较高水平总胆红素可促进rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死患者的短期症状转归，且可改善出院后90d的预后情况。并且在急性期发挥抗炎作用，降低急性期治疗期间的hs-CRP水平。本研究的不足之处主要有：①仅分析了入院脑梗死患者总胆红素水平高低两组，有必要采用三分、四分法分组进行分析，进一步缩小血清胆红素水平的最优作用区间。②仅研究了血清总胆红素水平，仍需探讨间接、直接胆红素的作用。③有研究表明缺血再灌注的炎性因子亦有IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α的参与，鉴于本研究检测的炎性因子单一，仍需扩大炎性因子的研究范围。本研究仅为单中心研究，纳入研究样本方面较为局限，并且在盲法及随机分组方面处理欠佳，仍需要多中心、大样本、设计严格的随机对照实验，进一步分析血清胆红素对rt-PA治疗急性脑梗死疗效的影响。