对药品生产过程偏差管理的探讨

苏 凯

（齐鲁制药有限公司，山东 济南 250101）

偏差管理是质量管理体系的重要组成部分，是制药企业提高质量管理水平的关键内容。偏差是指偏离批准的指令（包括岗位操作规程、标准操作程序、工艺规程等）[1]，即在药品的生产过程、检测过程和贮存过程中导致的非计划性的差异，这些差异体现偏离批准的标准、规程、处方、设备参数等[2]。近年，欧洲药品管理局（EMEA）、美国食品与药品管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）等一些国际药品生产监督管理机构对我国药品生产企业检查时，重点关注异常事件的调查情况[3]，国内GMP（药品生产质量管理规范）检查，也对偏差管理过程中偏差调查程序制订不合理、调查与评估不充分、不能找到偏差发生的根本原因等提出缺陷项[4]。所以，在药品生产过程中，对偏差的科学管理格外重要。

笔者多年参与药品生产企业的质量管理工作，详细介绍了偏差管理过程中易导致检查缺陷的难点问题，并将如何处理、确保偏差管理体系正确运行进行归纳，供同行参考。

1 药品生产偏差管理存在的问题

1.1 偏差调查不够充分

偏差上报应详细阐明偏差发生时的具体情况，调查过程必须抓住每一个细节。偏差发生后，QA人员一旦判定偏差需要调查，应组建一个跨职能的团队对偏差发生的根本原因进行调查，调查往往是在质量部门的监督下完成的。调查过程可能缺乏逻辑性，调查不充分，主观推测调查结论，支持判断及结论的数据不充分或不合理[5]。如：某企业 GMP检查缺陷，对含量测定弃用数据的问题没有进行有效地偏差调查[6]。药品GMP指南推荐制药企业在偏差调查过程中使用调查工具，常见的分析工具有头脑风暴法、鱼骨图法、5 Why法（5次为什么）等[7]。但一些企业为了使偏差批次尽早投放市场，未使用调查工具，导致调查内容没有针对性，调查过于简单，未考虑与偏差发生现象相关的因素和关联，凭借主观推测，最终仓促地给出调查结论。

1.2 多以人为因素作为偏差的根本原因

药品生产的过程中无法彻底避免偏差发生，可通过建立偏差管理体系对发生的偏差进行有效控制[8]。本人收集整理了某制药公司2017年至2019年6月的发生偏差原因占比情况，偏差原因的分类主要为人员、物料、设备/设施、工艺/方法、环境、其他等，每年人员因素导致的偏差数量分别占比45 %，70 %，21 %。偏差发生原因多为人员因素，具体是人员惯性操作、人员疏忽还是人员错误操作，则未深入彻底调查。制药企业往往以人员因素为根本原因结束调查，制定的纠正预防措施仅对该人员进行培训，而不是关注仪器设备、分析方法等方面的优化。这就间接导致了人员原因导致的偏差数量没有减少，均是历年最高，偏差调查缺乏进一步深入挖掘导致人员错误的原因。经过深入调查发现，人员因素其实不是根本原因，根本原因可能是体系问题；优化质量体系减少人员因素的偏差，才能制定有效的纠正预防措施。偏差原因调查特别是实验室数据超标准的调查中，以人为错误结束调查，往往会引起检查官的关注，质疑调查结果。在我国药品GMP符合性检查中，违反频次较高的GMP条款是250条，主要是偏差处理不规范[9]。

1.3 偏差涉及的产品影响评估不深入

任何偏差均应评估其对产品质量的潜在影响[10]。根本原因调查结束后，基于收集的相关数据和信息，对偏差的影响范围和程度做出评估。评估应考虑到发生偏差的批次和可能影响到已放行的其他批次，有时需进行文献查阅和实验研究验证对产品的影响程度；对于重大偏差的评估还应考虑是否需进行额外检验；如果对产品效期有影响，还需进行长期稳定性考察。

关于偏差对涉及产品的影响评估，制药企业一般只简单说明每一项调查结果的影响，对物料、中间体/成品、制剂等影响进行的风险评估流于表面化、形式化，未系统地考虑到对患者安全、对质量系统的影响以及GMP 法规的符合性等方面。风险评估没有系统阐述，评估结果往往是不影响产品质量，影响评估无说服力。GMP指南中规定调查根本原因和进行影响评估可采用风险分析方法[7]，影响评估不深入的主要原因是没有使用质量风险管理理念进行系统、科学地评估。

2 药品生产偏差管理的优化策略

2.1 利用调查工具彻底调查

对于偏差的调查，应在科学合理有据可查的基础上，利用调查工具，明确说明根本原因，调查的思路和方法决定了是否可以及时准确找出偏差发生的根源，也影响到所采取的纠正预防措施是否合理，类似偏差是否反复出现。

直接原因的调查方法主要有因果图（鱼骨图）、FMEA（失败模式效果分析）、IS-IS NOT（是-不是），根本原因的调查方法主要有5Why（5次为什么）、故障树分析法等[11]。

2.1.1 因果图/鱼骨图 是进行因果分析时经常采用的一种方法，其特点是简捷、实用、直观。该调查方法使用步骤：（1） 确定待分析的问题，写在图右侧的方框内，画出主干，箭头指向右端；（2） 确定大原因，与质量事件相关的影响要素；（3）将各大原因分别展开，形成中原因；（4）中原因再依次展开形成小原因，直至能提出解决措施为止；（5）分析图上标出的原因，从最末层原因中找出可能对结果有最大影响的原因；对该末层原因开展进一步工作，如进一步收集资料等。

2.1.2 5Why法 是普遍采用的调查方法，通过对一个问题点连续提问“为什么”，明确其根本原因。适用范围为已明确直接原因的偏差调查，如设备故障。使用方法是对直接原因连续提问“为什么”，对次数无严格要求，目标是明确根本原因，采取措施避免偏差再次发生。

2.1.3 应用举例 首先用因果图调查方法调查偏差事件的直接原因，然后用5Why法，分析导致偏差的根本原因。在日常的偏差调查过程中，以上两种方法常联合使用。

举例：某制药企业储存物料的冰箱温度超限，采用鱼骨图进行直接原因调查，具体见图1。通过对列出的所有潜在原因进行一一调查和排除，最终确定对结果有较大影响的原因为压缩机制冷故障。

图1 因果图举例

明确直接原因后，用5Why法调查偏差的根本原因：压缩机制冷故障→Why→压缩机老化→Why→冰箱使用年限已达15年，期间未对压缩机进行维护保养。

由实例可见，只有利用好调查工具，才能深入挖掘相关影响因素，找出导致异常发生的根本原因，及时制定合理有效的纠正预防措施。

2.2 分析人为错误的根本原因

偏差的根本原因被认为是人为错误造成时，管理流程、系统方面可能的差错应确保得到确认，没有被忽视[12]。应根据调查准确科学地找到导致偏差的深层原因，而不能仅由表面现象简单地将其判断为“人为错误”，正确的方法是找到导致发生人为错误的所有可能原因，然后逐一进行确认排除，最终确定其根本原因。常用的标准化调查工具有5Why法、鱼骨图法、头脑风暴法、决策树法和流程图法等[7]。

人为错误包括计划的活动偏离了预期的结果，操作、活动超出了系统的范围、要求进行的活动缺失等。分析导致人为操作错误的几种情况见图2。

图2 人为操作错误几种情况

有研究表明，人为错误大多不是个体事件和表面原因，更多源于体系管理，深入调查发现可能是设备问题、工艺方法、操作流程、管理系统等体系问题。通过以上梳理，详细汇总了人为错误的影响因素，具体包括操作程序、工作指导文件；人机工程、工作环境；工作经历、岗位培训；工作监管、管理保障；交流沟通；工作难度、合理的完成时间、压力。根据影响因素列出具体调查过程，分析根本原因，制订相应的纠正预防措施，降低人为错误发生几率。

2.3 优化偏差对产品的影响评估

药品质量风险可考虑两方面内容：首先，应考虑符合用药目的的药品疗效风险；其次，涉及药品毒副作用和药品使用过程中不良反应的药品安全风险[13]。偏差调查完成后，根据收集的全部信息，确定偏差的影响范围（采用相同的方法、设备、系统等），偏差评估应考虑是否需对产品进行额外检测和对产品货架期的影响。如有必要，应对偏差批次留取长期或加速试验考察。需制定产品的影响评估程序，根据评估风险采取相应措施，做出科学合理的评估结论。

评估质量风险主要基于3个方面：（1）严重性，对产品质量和患者健康风险的影响评估，涉及GMP法规的符合性；（2）可能性，是对事件发生频率的影响评估；（3）可检测性，是对问题发生知晓能力的评估。质量风险接受标准可通过矩阵法确定，首先综合划分严重性和可能性的风险级别（见表1）；然后评价风险优先性，主要是将风险级别与可检测性相互关联并最终整合在一起，获得整体的风险优先性（见表2）。

表1 风险级别对应表[14]

表2 风险优先性对应表[14]

以上为定性风险评估的可接受标准制定，对于定量风险可接受标准，也可使用类似定性的矩阵的方式进行评价。利用风险管理的理念，既要系统地考虑产品本身质量问题，还应科学地判断对患者的安全、质量系统的影响与GMP法规的符合性等方面。

3 结语

总之，在日常生产过程中，药品生产企业应不断完善偏差管理程序，重视偏差处理过程，只有科学地偏差控制，才能不断完善质量管理体系，做到持续改进，不断提高药品生产质量水平，从而最大程度地保障公众用药安全。