免疫治疗联合化疗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

袁泉

摘要：肺癌作为临床癌症类型中致死率、发病率偏高疾病，肺癌中非小细胞肺癌发病率较高，且患者5年内生存率偏低。伴随着患者数量增多，医学界对疾病相关诊治越发重视，多数患者确诊疾病时多为晚期非小细胞肺癌，对上述患者开展传统化疗可延长生存时间，随着免疫检查点抑制剂广泛应用，在非小细胞肺癌治疗中发挥着显著作用，联合化疗干预下可提高患者生存质量，改善患者预后。文章基于临床文献研究基础上进行以下总结，以期为后续学者深入分析提供理论依据。

关键词：免疫治疗;PD-L1/PD-1抑制剂;化疗;非小细胞肺癌;治疗

【中图分类号】R563  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）06-384-01

临床常见恶性肿瘤之一为肺癌，疾病在我国城乡居民中发病率、死亡率显著偏高，而肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%，威胁人类生命健康[1]。近些年来，有关NSCLC相关治疗取得长足进步，并逐步形成多种治疗方案相结合综合治疗模式，包括手术治疗、放射治疗及化学治疗等，对多数NSCLC确诊时，此时疾病进展至晚期，临床各类治疗方案疗效欠佳，对患者5年生存率则不足20%[2]。免疫检查点抑制剂（ICIs）在NSCLC患者临床治疗中体现出良好疗效，成为肿瘤治疗领域中研究热点。研究提示[3]，NSCLC可通过“畸形”免疫检查点作为“祸首”，并出现负性免疫调节，对肿瘤发生、发展中扮演着重要角色。其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）作为一种白细胞分化抗原并参与到免疫反应负调节，在多种肿瘤组织中呈现上调。程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）可通过免疫逃逸、抑制免疫应答、杀伤等机制，增强肿瘤微环境抵抗作用。免疫单药需标志物检测后筛选使用，且疗效有限，但联合化疗后相得益彰，获益更大，尤其是延长了总生存期。随着近些年来国内对PD-L1/PD-1抑制剂应用范围不断扩大，在一线NSCLC联合化疗中同样取得显著成效。目前获得国内批准一线抑制剂药物包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，非鳞癌NSCLC：卡瑞利珠单抗、阿特珠单抗。同时应用于放化疗后巩固治疗有度伐利尤单抗。为进一步了解临床实际情况，文章就免疫治疗联合化疗在NSCLC治疗情况如下分析，现报道如下。

1. 纳武利尤单抗联合化疗

纳武利尤单抗作为抗PD-1受体全人源单抗隆抗体，被广泛用于治疗表达生长因子受体基因突变阴性和渐变淋巴瘤激酶阴性，既往接受含铂方案化疗后疾病进展及不可耐受局部晚期、转移性NSCLC患者[4]。I期临床试验中，Checkmate 012研究中对纳武利尤单抗联合伊匹利单抗治疗NSCLC患者临床疗效，对纳武利尤单抗作为一线用药治疗NSCLC患者安全性、有效性，对其结果指出，将上述两种药物联合应用下可发挥显著有效性，且治疗过程中无相关死亡事件发生。对II期临床试验中指出[5]，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹利单抗应用于晚期或转移性NSCLC患者一线治疗中，其具有一定有效性，且患者耐受性提升。III期临床试验中，对纳武利尤单抗、伊匹利单抗与含铂类双药化疗在晚期NSCLC患者中一线治疗临床效果评估中，结果提示，对PD-L1表达水平≥1%患者，纳武利尤单抗联合伊匹利单抗、化疗组中位生存期分别为17.1、14.9个月[6]。为此，纳武利尤单抗联合伊匹利单抗用于晚期NSCLC一线治疗中，患者可获得更长中位生存期，且无新的安全隐患。

研究指出[7]，选择5mg/kg 、10mg/kg纳武利尤单抗联合卡铂、紫杉醇，5mg/kg 、10mg/kg 纳武利尤单抗联合顺铂、培美曲塞，对上述四种治疗方案疗效评估上，患者两年总体生存期分别为1.2年、0.5年、0.7年、0.5年，24周无进展生存期分别为12.2周、9.1周、17.0周、12.2周，疾病控制率分别为43%、47%、47%、33%，经联合用药干预后，肿瘤细胞PD-L1表达程度与应答无关，且均有应答。当采取PD-1/ PD-L1联合铂类双联化疗患者，因后期存在不良反应终止化疗人数偏高，为此，联合化疗治疗方案上，5mg/kg 纳武利尤单抗联合卡铂、紫杉醇治疗方案佳，因此，其临床应用上更具有一定价值。

2. 帕博利珠单抗联合化疗

迄今为止，免疫抑制剂中，PD-L1为最为广泛且治疗疗效显著生物标志物，经免疫组化评估PD-L1，在组织切片中高表达，人源化抗PD-1的IgG4单克隆抗体帕博利珠，对靶点突变、缺乏驱动基因的NSCLC晚期患者中干預效果显著。目前对NSCLC晚期患者多采取铂类为基础一线治疗，但患者若PD-L1高表达，其治疗首选帕博利珠单抗。研究指出[10]，对Keynote-024驱动基因阴性的PD-L1≥50%NSCLC患者，一线治疗方案上应用帕博利珠单抗药物干预，其疗效显著优于常规化疗者，且患者在其中获益，中位无进展生存时间从原有常规化疗6个月可延长至10.3个月，经治疗后总体生存期延长，且患者不良反应率偏低，约有1%～49%患者中PD-L1受益受限，伴随着PD-L1表达增高，则接受帕博利珠单抗治疗患者中位生存期相对延长。为此，PD-L1表达作为帕博利珠单抗药物治疗准则。PD-L1作为预测性生物标志物，对肺癌免疫指导治疗中发挥着显著作用，抗PD-1/ PD-L1单一疗法中患者获益良多。基于PD-L1水平对疗效预测上，并非100%准确的。进而指出临床需要联合更多预测因子评估患者疗效。

3.卡瑞利珠单抗联合化疗

2020年卡瑞利珠单抗被列入非小细胞肺炎免疫检查点抑制剂。CameL研究中纳入412例EGFR或ALK突变阴性晚期非鳞状NSCLC患者，对其结果分析，相比较化疗组20.5个月生存期，卡瑞利珠单抗联合化疗延长患者生存期，并高达7.4个月[11]。27.9个月的中位生存期突破两年，同样打破无驱动基因突变肺癌患者治疗瓶颈，成为免疫抑制剂治疗历史上最长中位生存期记录。2020年6月，卡瑞利珠单抗获得NMPA批准，与培美曲塞、卡铂联合用于一线EGFR阴性和ALK阴性、不可手术切除局部晚期转移性非鳞状肺炎患者治疗中，成为肺癌领域中首个获得适应症的国产PD1抑制剂[12]。

4. 阿特珠单抗联合化疗

阿特珠单抗作为一种抗PD-L1人源性IgG4单克隆抗体，对PD-1/PD-L1通路效果明显，对PD-L2效果不显著，为此对肺部自身免疫性毒性不存在。研究指出[13]，对收入IV期未化疗、复发1202例转移性NSCLC患者进行分组治疗，阿特珠单抗联合卡铂、紫杉醇治疗;阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇治疗;贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇治疗，上述患者经4～6周期治疗方案干预后，对其结果分析，阿特珠单抗加入贝伐珠单抗联合干预下，可显著延长NSCLC中位生存期，且疗效不受PD-L1表达影响。

7.小结

临床常见一类恶性肿瘤之一为肺癌，而肺癌占比最高为NSCLC，多数患者确诊为NSCLC时，疾病进展至中晚期且生存率相对偏低。目前恶性肿瘤死亡原因中NSCLC位居首位，随着近些年来疾病整体发病率趋于上升，若早期不及时开展合理治疗引发多种不良反应，如运动障碍、骨转移等，威胁患者生命健康。对NSCLC相关治疗手段越来越多样化，包括手术切除联合放化疗，对远处转移、晚期患者治疗上仅采取放疗、化疗。但常规化疗不良反应大，难以有效控制疾病进展，为此，新型治疗方案选择成为目前疾病治疗关注重点内容。免疫治疗相关药物中近两年中，获得新适应症申请一线NSCLC联合化疗的PD-L1/PD-1抑制剂包括替雷利珠单抗、基石CS1001注射液;非鳞癌NSCLC：信迪利单抗。随着免疫治疗手段被用于肺癌疾病干预中，免疫检查点抑制剂联合化疗可提高NSCLC术后生存率，延缓肿瘤复发及其转移，整体治疗疗效上升，其临床应用价值大，具有广阔发展前景。

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