新型冠状病毒疫苗潜在不良反应的研究进展*

冯基花，张剑锋

(广西医科大学第二附属医院，广西南宁 530007)

0 引言

新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起了新型冠状病毒肺炎(Coronavirus Disease-2019,COVID-19，简称新冠肺炎)的全球暴发、大流行[1,2]。截至2021年5月28日，新冠肺炎已在全球200多个国家暴发、流行，累计报告确诊病例168 599 045例，死亡3 507 477例[3]，其中我国确诊病例110 263例，死亡4 973例[4]。目前，新冠肺炎仍无特异性治疗手段，预防性接种疫苗是最有效的防控手段。

疫苗在人类健康史上具有里程碑意义，疫苗接种是迄今为止最成功的公共卫生干预措施之一[5]，天花的消灭就是最好的例证。新冠疫情暴发以来，世界各国均鼓励新型冠状病毒预防用疫苗的研发。截至2021年5月28日全球附条件上市或紧急授权使用的新冠疫苗有17个，我国自主研发的有5个[3,6]。疫苗接种如出现不良事件而没有恰当处理，尤其是严重不良事件，不仅对个体产生不良影响，也会对传染病防控造成不良后果[7]。在大规模接种的背景下，疫苗接种的安全性和有效性同等重要。本文对全球已投入使用的新冠疫苗的安全性进行总结，分析其潜在的不良反应，提出加强应对新冠疫苗接种不良事件及医疗应急保障的思考。

1 新冠疫苗接种的急迫性

全球新冠疫情仍处在高发期或平台期。截至2021年5月28日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)公布全球24 h新增新冠肺炎确诊病例545 102例，新增死亡病例12 406例[3]。流行病学研究显示，随着疫情的快速传播，新冠病毒的基本再生数(Ro)由起初推测的2.2-2.7上升到5.7[8]，意味着新冠病毒的传播能力明显高于1918年的流感大流行和2003年的SARS-CoV[9](Ro值为2.0-3.0)、MERS-CoV (Ro值为0.9)，以及2009年的流感大流行(Ro值为1.5)，与2003年的SARS病毒相比，SARS-CoV-2进入细胞的受体亲和力更高[10]。已有研究显示，需要住院的新冠肺炎患者比例仍高达20%，需要重症监护的患者比例为1∶1600，65岁以下患者的病死率为0.6%-2.8%，70岁以上的病死率为5.4%-16.6%[9]。新冠肺炎的全球大流行，给全球造成了巨大的医疗、经济和社会破坏[11,12]。新冠病毒是新发现的病毒，目前没有特异性抗病毒治疗手段，新冠病毒可能会持续人传人感染，长期影响社会发展，从而引起各种次生危害，故接种预防性新冠疫苗是当下形势最有效的防控策略。研究显示，完全控制新冠肺炎需免疫人群覆盖60%-70%才能达到群体免疫[13]。截至2021年5月25日，全球接种15.46亿剂次，我国共接种新冠病毒疫苗5.47亿剂次[3,14]。因而，紧急接种安全有效的新冠疫苗，将对遏制全球新冠疫情起决定性作用。

2 新冠疫苗的类型

截至2021年5月28日，WHO公布的统计数据和London School of Hygiene & Tropical Medicine追踪的数据显示[3,6,15]，全球共286项在研新冠疫苗，其中已上市17项，进入临床研究102项，处于临床前研究184项；进入临床研究的疫苗中，共有蛋白质亚单位疫苗、病毒载体(非复制)疫苗、DNA疫苗、灭活疫苗、RNA疫苗、病毒载体(复制)疫苗、病毒样颗粒疫苗、VVr抗原呈递细胞疫苗、减毒疫苗、Wnr抗原呈递细胞疫苗等10个平台研发的疫苗；进入临床试验1次给药的疫苗14项，2次的66项(0+14，0+21，0+28 d)，3次的1项(0，28，56 d)，给药次数不详的21项；口服疫苗3项，皮下注射疫苗5项，皮内注射疫苗4项，肌肉注射疫苗76项，滴鼻疫苗7项，给药途径不详的疫苗14项。

目前我国附条件上市或紧急使用的疫苗有5种，其中有国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司(北京所)、武汉生物制品研究所有限责任公司(武汉所)和北京科兴中维生物技术有限公司(科兴中维)等3家公司生产的3种灭活疫苗；康希诺生物股份公司(康希诺)生产的重组新冠病毒疫苗(5型腺病毒载体)、安徽智飞龙科马生物制药有限公司(智飞龙科马)生产的重组新冠病毒疫苗(CHO细胞)；目前的适用人群为18岁及以上；给药途径均推荐为肌肉注射，3种灭活疫苗接种2剂，5型腺病毒载体接种1剂，重组新冠病毒疫苗 (CHO细胞)接种3剂[16]。

3 新冠疫苗接种潜在的不良反应

我国《全国疑似预防接种异常反应监测方案》中，疑似预防接种异常反应(Adverse Event Following Immunization，AEFI)是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件[17]。按照发生原因，AEFI分为5种类型：疫苗不良反应、疫苗质量问题相关反应、接种差错相关反应、心因性反应、偶合症。

疫苗不良反应是合格的疫苗在实施规范接种后发生的、由疫苗本身特性引起的、与预防接种目的无关或意外的有害反应，是五大类AEFI中唯一真正由疫苗本身引起的，包括一般反应和异常反应。一般反应是指在免疫接种后发生的，由疫苗本身所固有的性质引起的，对机体仅造成一过性生理功能障碍的反应。主要有发热和局部红肿，同时可能伴有全身不适、倦怠、乏力、食欲不振等综合症状。异常反应是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。

按严重程度[17]，AEFI分为严重AEFI和非严重AEFI。严重AEFI是指导致死亡、危及生命、导致永久或显著的伤残或器官功能损伤的AEFI，包括过敏性休克、过敏性喉头水肿、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、局部过敏坏死反应(Arthus反应)、热性惊厥、癫痫、臂丛神经炎、多发性神经炎、格林巴利综合征、脑病、脑炎和脑膜炎、疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎、卡介苗骨髓炎、全身播散性卡介苗感染、晕厥、中毒性休克综合征、全身化脓性感染等。

WHO专家指南指出[18]，常见的疫苗不良反应反应轻微，严重AEFI比较罕见。2018年全国上报的40种疫苗248 582例AEFI显示[19]，AEFI总报告发生率45.89/10万剂，严重AEFI 发生率0.29/10万剂，非严重AEFI 发生率45.59/10万剂(表1)。AEFI多为急性发作，69.80%的不良反应发生在接种后24 h内， 97.91%发生在72 h内；81.53%的过敏性反应在接种后24 h内发生，78.18%的神经系统反应在接种后24 h内发生；治愈或好转率96.97%、加重或后遗症0.04%、死亡0.05%；在死亡病例中，81.75%为偶合症，异常反应18例(0.007%)。其他国家报告的严重AEFI为加拿大1.1/10万剂、智利1.22/10万剂、澳大利亚2.7/10万人口、意大利(1-20)/10万剂，加拿大、澳大利亚、意大利等报告的死亡率分别为0.18%、0.05%、0.14%[20-23]。

表1 中国2018年疫苗AEFI报告发生率[19]

2021年5月28日，中国疾病预防控制中心在其官网发布了全国新冠病毒疫苗预防接种不良反应监测信息概况：2020年12月15日至2021年4月30日，31个省、直辖市、自治区以及新疆生产建设兵团报告接种新冠病毒疫苗2.65亿剂次，报告预防接种不良反应发生率为11.86/10万剂次，其中一般反应9.84/10万剂次，异常反应2.02/10万剂次，严重异常反应发生率为0.07/10万剂次，发生概率在极其罕见(低于万分之一)的范围以内[24]；异常反应报告发生率低于既往疫苗不良反应。国外新冠疫苗现有的临床研究结果显示，疫苗不良反应绝大多数为预期内所监测的，非预期内的不良反应发生率低，7 d或28 d内不良反应率与既往疫苗不良反应相似，绝大部分为轻至中度，且以局部反应为主。常见的局部不良反应主要为注射部位疼痛、红肿、皮疹、硬结、痒等；系统性不良反应主要为疲劳、发热、腹泻、咳嗽、肌肉疼痛、头痛、恶心、食欲减退、寒战等。但目前已有严重罕见不良反应的报道，如Pirer/BioNTechn(辉瑞制药有限公司)生产的新型mRNA疫苗出现严重的过敏反应[25]，AstraZeneca(阿斯利康制药有限公司)和Janssen Pharmaceutical(Johnson & Johnson)(强生公司)生产的腺病毒载体疫苗出现严重血栓事件，并且出现死亡事件[26-29]。多数不良反应具有自限性并在数天内痊愈，罕见严重不良反应，如过敏性休克、喉头水肿、血栓等需要及时救治。我国投入使用的5款疫苗目前未见有疫苗相关威胁生命的严重不良反应和死亡病例报道(表2)。

表2 已投入使用的新冠疫苗不良反应一览表

不同制造商生产的疫苗引起不良反应的发生率和程度略有差异，不良反应分类及程度评估方法亦有差异。新冠疫苗大规模接种期间，应继续密切监测疫苗的AEFI，重点是罕见、特别关注的安全事件(Adverse Events of Special Interest,AESI)[30]。针对此，应急疫苗安全平台(Safety Platform for Emergency vACcines,SPEAC)拟定了AESI清单[31]。另外，现有研究显示抗体滴度与疾病严重程度呈正相关，如更高滴度的抗S、抗NigG、抗GgM与患者病情严重程度、年龄大相关，在症状开始时病情严重的患者抗NIGM和IGG更高[32-35]。SARS-CoV和MERS-CoV疫苗的研究过程结果显示，动物在疫苗免疫后再次暴露于活病毒的情况下，接种疫苗的动物出现疾病加重的情况[36-38]，这些提示SARS-CoV-2 感染后可能存在抗体增强效应(Antibody-Dependent Enhancement，ADE)。目前尚无明确的临床特征或通过检测抗体、T 细胞或固有免疫应答的免疫学检测方法或生物标记物，可将任何严重的COVID-19与ADE疾病区分开[39]；且抗体下降是否会出现ADE也尚未清楚，需要更多的数据[40]。

4 新冠疫苗接种AEFI的监测

AEFI监测对评估疫苗的安全性极其重要。美国从1990年开始建立疫苗不良反应的报告系统(Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS，https://vaers.hhs.gov/index.html)，责任报告人和受种者均可进行网上报告并获取AEFI相关信息，但该系统未包含AEFI的因果关系分析和判断。我国建立了覆盖疫苗“研发-生产-流通-接种”的全生命周期监管体系，建立有覆盖全国疫苗接种后的AEFI监测系统，可以在信息系统进行网络直报(https://10.249.6.18:8880/portal或https://10.249.6.18:8881/cdc/login)。目前我国AEFI监测主要是被动监测，国家尚未建立可持续的主动监测[41]。另一方面，目前我国AEFI的诊断和分类由疾控机构组织成立调查诊断专家组进行调查和诊断，一线临床医师参与相对较少，一定程度上限制了对AEFI的快速识别、救治和监测。

5 新冠疫苗接种AEFI医疗保障和救治

虽然严重AEFI极为罕见，发生率极低，但在短时间大规模疫苗接种的背景下，仍会有一定病例数的严重AEFI发生，比如过敏性休克、急性喉头水肿等，需要及时有效救治，保障受种者的生命安全。为此，国家制定并印发新冠疫苗接种系列技术规范，遵循“边临床救治、边调查核实，及时沟通、妥善处置”的原则；由二级以上医院派驻的急诊急救医务人员做好现场医疗保障，临时接种点现场配置救护车提供转运保障[42]。已发布《疫苗接种不良事件紧急处理中国急诊专家共识》，强调严重AEFI紧急处理原则：患者发生AEFI，第一时间都应该进行急诊气道呼吸循环(ABC)评估，在此基础上采取进一步的紧急处理措施[7]，强调肾上腺素注射液在不良反应中的核心地位，推荐AEFI严重过敏反应如过敏性休克等，第一时间肌肉注射肾上腺素[7,18,43]。新冠疫苗接种后可能会发生急性喉头水肿，其紧急处理除了遵循过敏性休克处理原则给予肾上腺素外，最为关键的是保持气道通畅，有条件时对成人优选紧急环甲膜穿刺或紧急气管切开，基层医疗机构可使用50 mL注射器针头替代。影响严重AEFI成功救治的关键因素和环节主要有：(1)相关制度、流程和管理是否安全化；(2)接种点现场或到达现场的急救人员能否早期识别和规范救治；(3)能否通过救治体系快速处置与分流病人；(4)接种点及就近保障医疗机构是否具备相关急救能力和设备。目前尚缺乏快速识别严重AEFI的系统和严重AEFI程序化救治流程，且医务人员对AEFI紧急救治处置的水平参差不齐，急需加强各级医务人员严重AEFI救治的培训和队伍建设。

6 展望

新冠肺炎疫情防控形势仍异常严峻，新冠疫苗接种率仍较低，故大量生产安全有效的疫苗并推广接种是当务之急。目前虽有疫苗相关严重过敏、严重血栓事件报道，但绝大部分不良反应为轻中度，具有自限性，无需特殊治疗，数天内可痊愈；严重不良反应发生率低。在大规模接种背景下，我国已采取多种措施保障安全有效的疫苗接种和AEFI监测。新冠疫苗短期内在人群中附条件上市或授权紧急使用，仍存在不少难点，如罕见AEFI和严重AEFI的防治和长期的安全监测，尤其是mRNA疫苗既往无人群接种经验，新冠疫苗潜在的不良反应机制及医疗救治等领域有待进一步研究。