过敏反应治疗进展

陈雨婷 任育志 谷典 白思凡 谭树华

摘 要：在正常情况下，人体免疫系统通过分泌特异性抗体抵御外来分子和病毒的入侵，从而维护身体健康。然而，当机体对外来物质过度反应，就会引发过敏反应。本文主要就过敏反应的发生机制及治疗方法进行简要综述。

关键词：过敏反应、IgE、发生机制

1963年，Gell 和Coombs 将超敏反应划分为4种类型：Ⅰ型（速发型、IgE介导）、Ⅱ型（细胞毒型、IgG/IgM介导）、Ⅲ型（免疫复合物介导）和Ⅳ型（迟发型、T细胞介导）[1]。

Ⅰ型（速发型）超敏反应又称过敏反应，是指机体受到某种抗原刺激时，由特异性IgE介导的一种迅速消退的免疫反应，表现为局部或全身性的生理功能障碍。过敏反应主要包括哮喘、荨麻疹、食物过敏、变应性鼻炎、特应性皮炎、血管性水肿和过敏性休克。

1 Ⅰ型超敏反应发生机制

过敏反应的发生可以分为3个阶段：一、致敏阶段，当机体初次接触过敏原时，Th2细胞促使B细胞发生同型转换，变为IgE表达型B细胞，产生大量过敏原特异的IgE。IgE的Fc段结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE高亲和力受体（FcεRⅠ）上，使机体成为致敏状态，此阶段可维持数月到数年。二、触发阶段，当机体再次接触相同过敏原时，双价或多价过敏原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面特异的IgE结合，使IgE交联，FcεRⅠ聚集，触发信号级联反应，导致细胞脱颗粒，释放生物活性介质（如组胺、白三烯、Th2-型细胞因子和趋化因子）。三、效应阶段，释放的生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身性过敏反应，此阶段可持续几分钟到几小时甚至几天。

2 I型超敏反应治疗方法

针对I型超敏反应的治疗方法可分为：免疫吸附、重组多肽、小分子抑制剂和单克隆抗体。

2.1免疫吸附

免疫吸附（immunoadsorption， IA）疗法是从血浆中选择性去除内源性致病因子的血液过滤方法，已成功用于一些经典的自身抗体介导的疾病。IA也已用于治疗过敏性疾病，IA可快速降低患者的IgE水平。但目前用于临床的IgE免疫吸附剂多为非特异性的，降低IgE水平的同时也会降低其他免疫球蛋白的水平，在治疗过程中增加了患者的感染风险。研究使用筛选特异性抗人IgE的mAb作为候选免疫吸附剂，为后期制备免疫吸附柱治疗过敏疾病奠定基础[2]。

2.2重组多肽

不同的过敏原样多肽和阻断分子一直广泛用于超敏反应的研究。其中过敏原免疫疗法，主要通过给与患者引起超敏反应的过敏原，增加IL-10、TGF-β和IgG4的水平和调节性T细胞的数量来提高免疫耐受。就空气传播的过敏原导致的过敏而言，过敏原免疫疗法可以改善呼吸道症状、预防新的过敏反应发生[3]。此方法正朝着增加相应过敏原的耐受并减少副反应发生的方向发展。设计多肽竞争性抑制或阻断IgE与其高亲和力受体相互作用也是一种治疗方向。Alexander Eggel等使用E2_29将IgE从人嗜碱性粒细胞上移除，可以完全抑制IgE介导的细胞激活和免疫因子释放[4]。

2.3小分子抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase， BTK）是非受体酪氨酸激酶Tec 家族成员，在B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板等细胞中均有表达，参与许多免疫路径。体外研究显示，BTK抑制剂可减少人嗜碱性粒细胞介质释放和减少IgE介导的肥大细胞脱颗粒及细胞因子产生。第二代BTK抑制剂如remibrutinib 和fenebrutinib 已进入治疗慢性自发性荨麻疹的临床研究阶段[5]。

2.4单克隆抗体

来源于Th2的细胞因子，IL-4、IL-5和 IL-13在气道超敏反应中发挥着重要角色。IL-4通过增加趋化因子的表达和抑制嗜酸性粒细胞凋亡促进嗜酸性粒细胞的气道免疫反应，诱导粘液高分泌，使气道阻塞。此外IL-4也可直接作用于气道平滑肌，使其反应性增高[6]。靶向IL-4R的单克隆抗体dupilumab 于2017年4月经FDA批准用于治疗中重度特应性皮炎[7]。特异的抗IgE单克隆抗体，通过与IgE分子的Fc区结合，阻止IgE与其高亲和力受体或低亲和力受体相作用，从而降低血液中游离IgE水平。人源化抗IgE单克隆抗体omalizumab，已在多个国家上市，用于治疗重度哮喘。研究表明，TNF-α参与介导气道的免疫反应，因此，也是疾病治疗的靶标。

3 展望

过敏反应是由细胞内多条路径介导和多种生物活性介质参与的免疫反应，随着对过敏反应的基因起源、发病机制和信号通路的研究，这将为治疗过敏反应提供更多靶点和思路。

参考文献：

[1]Dispenza MC： Classification of hypersensitivity reactions. Allergy Asthma Proc 2019， 40（6）：470-473.

[2]Chang TW， Wu PC， Hsu CL， Hung AF： Anti‐IgE Antibodies for the Treatment of IgE‐Mediated Allergic Diseases. Adv Immunol， 93：63-107.

[3]Pitsios C： Allergen Immunotherapy： Biomarkers and Clinical Outcome Measures. J Asthma Allergy 2021， 14：141-148.

[4]Eggel A， Baravalle G， Hobi G， Kim B， Buschor P， Forrer P， Shin J-S， Vogel M， Stadler BM， Dahinden CA et al： Accelerated dissociation of IgE：FcεRI complexes by disruptive inhibitors actively desensitizes allergic effector cells. J Allergy Clin Immunol 2014， 133：1709–1719.

[5]Mendes-Bastos P， Brasileiro A， Kolkhir P， Frischbutter S， Scheffel J， Monino-Romero S， Maurer M： Bruton's tyrosine kinase inhibition-An emerging therapeutic strategy in immune-mediated dermatological conditions. Allergy 2022.

[6]Sakai H， Suto W， Kai Y， Chiba Y： Mechanisms underlying the pathogenesis of hyper-contractility of bronchial smooth muscle in allergic asthma. J Smooth Muscle Res 2017， 53（0）：37-47.

[7]Boozalis E， Semenov YR， Kwatra SG： Food and drug administration approval process for dermatology drugs in the United States. J Dermatolog Treat 2018， 29（6）：536-538.

*通訊作者简介：谭树华*（1965年7月）男，汉，江苏泰兴人，教授，博士，研究方向：生物药学基础与应用研究。