华熙生物科技股份有限公司发明专利申请分析

刘南岑，梁 峥，罗囡囡，齐悦如

(国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100166)

华熙生物科技有限公司(以下简称华熙生物)是致力于生物医药领域发展的国际集团公司，以微生物发酵生产透明质酸技术为核心，以微生物发酵和交联两大技术平台为支撑， 2019年正式登陆科创板上市。作为20余年专注于透明质酸研发生产的高新技术企业，华熙生物具有全球领先的微生物发酵技术、酶切技术和分子量精准控制技术、国际先进的透明质酸“梯度 3D 交联”技术、玻璃酸钠注射液国内率先采用终端湿热灭菌技术这四大核心技术优势，为世界知名制药、化妆品和保健食品企业持续提供安全、稳定、可靠的透明质酸原料，是目前全球最专业、规模及产量最大的透明质酸原料生产企业，所占全球市场份额超过30%，中国市场份额达到70%。2018 年，华熙生物透明质酸产量近180 吨，产品销往美国、欧盟、韩国、日本、俄罗斯、中东等40余个国家和地区。

透明质酸(Hyaluronic acid，简称HA)，又名玻璃酸、玻尿酸，是由 N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸双糖单位重复连接而成的高分子酸性黏多糖，分子量范围1 kDa～3 MDa。1934 年美国哥伦比亚大学眼科教授 Weissmann 等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质，证明该物质具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为世界上最理想的保湿分子[1]。透明质酸具有多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等[2]。

华熙生物专注透明质酸的研究和生产，采用微生物发酵法生产透明质酸，精准控制HA分子量范围，提供各个分子量段的透明质酸钠。在透明质酸领域先后承担了多个国家科技项目，并获得多个国家奖项[3]。2019年，华熙生物科技股份有限公司的“酶切法制备寡聚透明质酸盐的方法及所得寡聚透明质酸盐和其应用”技术获得中国专利金奖。

本文主要依托Incopat 和patentics系统，截至2020年11月4日，以华熙生物科技有限公司及其前身山东福瑞达生物化工有限公司、山东福瑞达生物医药有限公司、华熙福瑞达生物医药有限公司为申请人进行检索，通过对该公司的发明申请进行分析，了解该公司的发展现状。

1 发明专利申请概况

1.1 发明专利申请趋势

图1 发明申请趋势

华熙生物的专利申请趋势如图所示，2005年-2009年属于初期发展阶段，从2005年开始申请发明专利，缓慢发展至2009年，申请量在每年5件以下，尽管华熙生物核心团队从1998年就开展了透明质酸研发工作，但是直至2005年才开始提出专利申请，说明早期并不重视专利保护。2010年-2015年属于平稳匀速发展期，相比于前一时期申请量有所增加，每年申请量大于5件但仍小于10件。2016年至今飞速发展，2016年一跃达到22件，到2019年已达到60多件，2020年不完全统计已达54件，说明华熙生物近五年发展势头强劲，对研发的投入和保护力度也不断加大。

1.2 专利技术构成

图2 专利技术构成

华熙生物主要研究领域如图，主要涉及医药、化妆品领域，A61K (医用、牙科用或梳妆用的配制品)、A61Q (化妆品或类似梳妆用配制品的特定用途)、A61P (化合物或药物制剂的特定治疗活性)和C12P (发酵或使用酶的方法合成目标化合物或组合物或从外消旋混合物中分离旋光异构体)为华熙生物研究发展的重点方向，其中，C12P主要涉及透明质酸的制备方法，A61K、A61P 和A61Q涉及透明质酸分别作为药品、保健品和化妆品的用途。这与华熙生物所宣传的“凭借微生物发酵和交联两大技术平台，建立了生物活性材料从原料到医疗终端产品、功能性护肤品、功能性食品的全产业链业务体系，服务于全球的医药、化妆品、食品等领域”相吻合。A61K、A61Q和A61P一直是华熙的发展重点，且从2012年到2018年，经历稳定发展后进入加速发展时期， C12R (与涉及微生物的C12C至C12Q小类相关的引得表)和C12N (微生物或酶)领域的相关研究从2017年才开始发展起来，这表明华熙生物在微生物发酵和酶切技术领域研发的深入。

1.3 申请的当前法律状态

图3 申请的当前法律状态

由华熙生物专利申请当前法律状态的分布情况可知，授权专利占比38.2%，驳回专利占比2.15%，撤回专利占比1.72%，超过50%案件还在实质审查中，这是因为该公司绝大部分申请都是在2018年后提出的，驳回和撤回案件总共不足10件，由上述数据可以看出，在已结案件中，华熙生物授权率非常高，占比90.8%，且在89件授权案件中，有效案件77件，有效率达86.5%。审中案件有近140件，无效仅3件。专利维持时间是指专利维持的时间长度，专利维持时间越长，通常可以说明其重要性和经济效益越大，市场价值越高。华熙生物的专利大部分维持时间在2～11年，维持时间数量最多的是4～5年，约为20件，有3件发明维持时间在14～15年，分别是CN200510117601.1一种透明质酸锌的制备方法，CN200510117300.9一种透明质酸钙的制备方法，CN200610150177.5将浓缩用于透明质酸或其盐的生产的方法，均是华熙生物的前身山东福瑞达生物化工有限公司的早期申请，且该公司2005-2006年仅申请了上述3件申请，均获得了授权，可见该公司早期的专利撰写质量和专利价值已经达到较高水平。

2 发明专利申请的技术梳理

华熙生物发明专利申请中发明贡献点的类型主要为制备方法52件、107件产品(包括组合物、制剂等)、检测方法15件和用途5件，以下从上述几个类型对该公司的发明专利申请进行分析。

2.1 制备方法

2.1.1 透明质酸及其衍生物的制备方法

发明点主要在于制备方法的专利申请有23件涉及透明质酸及其衍生物的制备方法，这确实体现了华熙生物是玻尿酸的梦工厂之说。早在2005年，山东福瑞达生物化工有限公司申请了一种透明质酸锌的制备方法CN200510117601.1和一种透明质酸钙的制备方法CN200510117300.9，在醇溶液中将透明质酸钠固体用锌盐或钙盐以直接离子交换方式生成透明质酸锌或透明质酸钙，且CN200510117601.1被WO2011061554A3、 JP2013511504A、EA25141B1所引证。之后，在2016年和2018年分别对透明质酸或其盐的生产方法进行了改进，通过特殊的浓缩方法降低了有机溶剂使用量(CN200610150177.5)，根据产酸量流加糖发酵的方法，提高了糖的转化率，使透明质酸产率明显提高(CN200810084996.3)。

直至2012年从空气中分离得到了一种产透明质酸酶的芽孢杆菌(Bacillus sp.)A50，采用该菌种生产的透明质酸酶活性高、稳定性高，可大规模生产，进一步制备低分子透明质酸及寡聚透明质酸(即mini HA)，解决了动物来源的透明质酸酶成本高的问题[4]，由此使得申请“CN201210317032.5酶切法制备寡聚透明质酸盐的方法及所得寡聚透明质酸盐和其应用”获得了中国专利金奖，该申请针对工业生产寡聚透明质酸或其盐的方法是化学降解法，由于含透明质酸酶的动物组织来源有限，文献报道的微生物来源透明质酸酶发酵液单位酶活较低，不能大规模制备透明质酸酶，也就不能用酶法大规模生产寡聚透明质酸或其盐的缺陷，利用芽孢杆菌产生的透明质酸酶降解透明质酸或其盐实现了大规模生产寡聚透明质酸盐的方法，制备的寡聚透明质酸盐具有透皮吸收性好、纯度高、无细胞毒性、抗氧化能力强等优点，可用在化妆品、食品及医药领域。同年，华熙生物在全球率先实现微生物酶切法规模化生产寡聚透明质酸，并率先实现透明质酸酶的规模化生产。齐鲁工业大学食品与生物工程学院院长、发酵工程专业硕士研究生导师王瑞明表示，“这项专利技术实现了高活性透明质酸酶的产业化，解决了无法大规模生产寡聚透明质酸的世界难题，极大地促进了透明质酸在医药、食品、化妆品行业的发展应用。” 王瑞明表示，“该项目获得的高产透明质酸酶，不仅为透明质酸的进一步应用提供了技术保障，而且成为透明质酸研究及产品开发过程中重要的研发工具，在透明质酸检测检验、眼用制剂、关节内制剂、术后防粘连剂、创伤愈合外用制剂及软组织填充剂的开发上意义重大。尤其是酶解与HPLC相结合测定透明质酸含量及结构完整性的新方法，提升了透明质酸行业标准，极大地促进了透明质酸在医药、食品、化妆品上行业的发展应用”[5]。该专利被WO2020034953A1、WO2020177455A1所引证。

华熙生物一直着力于各种不同形式透明质酸的制备，CN201611127881.9固液双相酶解与超滤联用制备超低分子量透明质酸寡糖及其盐的方法、CN201710880823.1透明质酸季铵盐的制备方法、CN201811176839.5乙酰化透明质酸钠的制备方法、CN201811346941.5透明质酸寡糖的制备方法、CN201911377680.8大规模制备高纯度不饱和透明质酸二糖的方法、CN201911377702.0酶解制备低分子量或寡聚透明质酸或其盐的方法。

玻尿酸行业中有一句话：成也交联，败也交联，可见交联技术对于透明质酸应用的重要性。交联技术能让透明质酸的分子团结联系在一起，帮助透明质酸分子实现稳定化，使得玻尿酸的硬度和弹性增强，延长玻尿酸的吸收时间。该公司从2006年开始交联技术的研究，解决了透明质酸在交联过程中的三大技术难题：定向交联、有效交联和交联过程只能够如何调控交联条件实现对交联度的精确控制。华熙生物从2016年开始申请了多种交联透明质酸的交联方法，例如：CN201610072350.8、CN201610072580.4交联透明质酸干粉、CN201611138968.6注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法、CN201711202866.0用于放疗防护的3D交联透明质酸盐的制备方法、CN201910000929.7三偏磷酸钠交联透明质酸、CN201911186801.0多维复合交联透明质酸、CN201911258010.4抗酶解交联透明质酸、CN201911105388.0透明质酸季铵盐交联粉末的制备方法、CN202010585352.3透明质酸与ε-聚赖氨酸交联的方法，CN202010586217.0提高透明质酸自交联程度的方法等。

2.1.2 改善某些效果或指标的方法

主要涉及改善效果或指标的申请有如下几个：CN201910318433.4促进透明质酸类物质和Ⅱ型胶原蛋白的溶液相容性的方法、CN201910687360.6抑制麦角硫因光降解的方法， CN202010327448.X阻止透明质酸或其盐凝胶灭菌粘度降低的方法。

2.1.3 其他方法

该公司依托微生物发酵的平台，对多种天然生物活性物质进行了提取制备研究，包括γ-氨基丁酸、聚谷氨酸、依克多因、小核菌胶、纳豆提取液、糙米发酵滤液、银耳多糖、银耳孢子、麦角硫因、猴头菌多糖、活性寡肽、蛹虫草发酵提取液等的制备方法。

2.2 产 品

华熙生物已将透明质酸深度开发应用到多个与人们生活息息相关的产业，主要涉及透明质酸在化妆品、医疗、洗护、宠物用品、口腔护理、计生用品、保健食品等领域的应用，打开了透明质酸应用的新天地。

化妆品领域对透明质酸的市场需求非常大，是透明质酸的重点应用领域。目前，在化妆品领域，华熙生物的新型透明质酸产品包括纳诺HA、Hyacross透明质酸弹性体、熙敏修TM超活透明质酸、4D透明质酸 (HymagicTM-4D)、5D透明质酸、cationHA高亲和性透明质酸钠、Hymagic-AcHA 乙酰化透明质酸钠、Hyacolor油分散透明质酸钠(彩妆专用)、Hyacolor-LA(新一代彩妆专用)等，发明申请的剂型包括微针贴片、皮肤护理膜、喷雾、双层控释片、沐浴泡腾片、面膜、微胶囊、口含片、冻干制剂等。

2012年基于酶切法申请了CN201210317032.5一种寡聚透明质酸钠产品和CN201210499375.8低分子透明质酸盐。纳诺HA是全球首个使用酶降解技术生产的寡聚透明质酸钠产品，分子量小于10kDa，可透皮吸收至表皮和真皮层，深层保湿，修复受损细胞，清除自由基，提高皮肤弹性，淡化皱纹，发挥抗衰老功效。同年，华熙生物旗下大名鼎鼎的润百颜，以“中国第一个国产交联透明质酸真皮填充剂”的角色获批上市。在后续研究中继续研制出各种透明质酸钠衍生物，申请了寡聚透明质酸盐、超低分子量透明质酸寡糖、蜂巢状透明质酸等。2015年提出的申请CN201510037950.6蜂巢状透明质酸，其由高分子量透明质酸或其盐与低分子量透明质酸或其盐组成，溶于水后呈规则的蜂巢状结构，相对于现有技术的透明质酸具有更好的补水保湿效果。2016年，国内第一条透明质酸次抛原液专用生产线投产，润百颜的蜂巢玻尿酸水润次抛原液、含透明质酸的舒润水感保湿喷雾开始上市销售。2018年，润百颜与故宫博物院联合推出的文创爆款“故宫口红”中使用的就是Hyacolor油分散透明质酸[6]。

华熙旗下近两年非常火爆的唯一高端品牌-夸迪，号称全球首创5D玻尿酸黑科技，是全世界唯一一个真正可以做到5D玻尿酸的产品，以基础玻尿酸、高分子量玻尿酸Hyacross、大分子玻尿酸AcHA、中小分子玻尿酸mini HA和微分子玻尿酸micro HA五重分子量不同的玻尿酸分子形成的络合物，其中第5重micro玻尿酸是之前的产品没有的，分子量是3000道尔顿，定位肌肤5大层次，分别对应作用于肌肤表皮层中的角质层、透明层、有棘层、颗粒层和基底层，更易吸收。

医药领域的玻尿酸产品主要用于眼科、关节炎治疗、伤口愈合和皮肤，主要包括滴眼液级玻璃酸钠、注射级玻璃酸钠和医疗器械级透明质酸钠，CN201310149964.8、CN201410150503.7、CN201910059488.8、CN201910623993.0、CN201910756344.8、CN201911246841.X、CN201911378861.2、CN201911408422.1、CN202010407800.0等涉及伤口护理用敷料、生物可吸收止血膜、疤痕修复材料、抑制痤疮的凝胶、调节皮肤微生物菌群的杀菌组合物、治疗黄褐斑的透明质酸钠凝胶、治疗皮肤过敏的外用组合物、缓解骨关节炎的透明质酸组合物、预防和治疗妊娠纹的组合物、鼻腔喷雾、创口冲洗液、眼科用组合物、人工泪液、治疗外耳道炎的凝胶缓释剂等。

在洗护方面，CN201610408684.8中的成分Cation-HA已被用于生产玻尿酸头部护理产品，并推出头部护理品牌“佰奥本集”和针对50+大龄人的高端洗护品牌“雪沐年华”。CN201910278994.6公开了一种含透明质酸类物质的纸品添加剂，夸迪已经推出了一款玻尿酸臻润云柔纸，温润呵护皮脂膜、锁水保湿。

在宠物用品方面，CN201910251139.6提供了一种包含透明质酸的宠物食品，CN201911085875.5提供了富含透明质酸或其盐的宠物洗护组合物，依托HYAPETTM透明质酸钠，推出玻尿酸宠物护理品牌海宝诗。

在口腔护理方面，CN201610755307.1申请了一种透明质酸口腔护理膜，后续申请了含依克多因和透明质酸的口腔组合物、牙膏，特别是CN201910942620.X中的透明质酸口腔护理组合物，其成分为单纯透明质酸或其盐，不添加其他功效成分，充分挖掘并利用了不同分子量段HA对口腔及口腔细胞的各种护理作用，为拓展透明质酸的应用领域和其他口腔护理用品的研制提供了更多的依据。

在计生方面，华熙生物已投入上百万资金将玻尿酸应用于计生用品的研发，例如：HyadomTM透明质酸润滑液，CN201811187475.0中申请了一种水溶性润滑液，能提高与天然胶乳安全套的相容性、稳定性。

在保健食品领域，2008年5月，经中国卫生部批准，华熙生物成功申报“透明质酸钠”为新食品原料。HAPLEX©和γ-氨基丁酸(GABA)都是华熙生物自主研发的高品质食品级原料，均已获HALAL清真食品认证和KOSHER犹太洁食认证。专利申请涉及含透明质酸的减肥保健食品及含有γ-氨基丁酸和透明质酸的配制酒。

2.3 检测方法

有15件申请涉及检测方法，其中12件与透明质酸相关。4件是测定透明质酸含量的方法， 2件涉及透明质酸分子量的测定方法，其余几件涉及结构变化的定量检测、酶解性能的测定、残留成分的检测、微生物限度检测和透明质酸中某种成分含量的检测。

2.4 用途发明

发明点主要在于新用途的5件发明申请都是2020年提出的，主要涉及含透明质酸和多元醇的组合物在提高水溶性维生素皮肤透过性中的应用，阳离子化多糖聚合物在提高表面活性剂泡沫性能中的应用，银耳孢子或其发酵产品作为化妆品用隔离紫外线成分的应用，以及四氢嘧啶类物质在清凉降温、烧伤药物用的新应用。

3 结 语

本文对华熙生物科技股份有限公司的发明专利申请进行了分析。华熙生物以全球领先的微生物发酵技术、酶切技术、分子量精准控制技术、国际先进的交联技术为核心技术，先后提出了多项专利申请，重点专利申请主要涉及不同分子量透明质酸及其衍生物的制备方法和产品、剂型和用途的拓展以及相关成分的检测方法，比较全面地保护了核心发明物质和方法。但是，号称华熙生物四大核心技术优势之一的玻璃酸钠注射液国内率先采用终端湿热灭菌技术，并未提出相关专利申请，如果该项技术被该公司率先应用于玻璃酸钠注射液，那么也应该相应地提出新用途类的申请，以更好地保护和发挥自己的优势。华熙生物申请了透明质酸在多个领域的应用，但大部分的应用范围都是已知的；对于某些指标、参数、效果的改进型专利数量还较少；目前为止，华熙生物仅有8件PCT申请，一件是2012年的申请CN201210499375.8一种低分子透明质酸盐、其制备方法及用途，其余7件都是2018-2019年提出的申请，2件涉及透明质酸，5件涉及麦角硫因和猴头菌的制备和制剂，可见华熙生物近两年才开始注重PCT申请，国外申请还非常少，涉及的领域也很有限，希望未来能依托自己的核心专利优势，扩展透明质酸的全新应用范围，在所有可能的范围内进行全面的专利申请和布局，多申请外围改进型专利和PCT申请，以便更好地延长专利保护期限、扩大保护地域。

最后，引用华熙生物董事长赵燕的话，希望华熙未来能继续强化知识产权保护和运用，以更多高价值的专利技术赋能产业发展，坚持并践行企业核心价值观“振国货、立产业、惠天下”，以企业力量、创新力量推动和促进“科技强国”伟大梦想的实现。