猪链球菌毒力因子研究现状

周莉　罗时霞　浦同灿　吴亨进

摘要：感染猪链球菌会对生猪养殖带来严重的经济损失，猪链球菌感染生猪机体后，侵害机体的主要是细菌的毒力因子，毒力因子通过对机体正常细胞的侵害，影响机体的正常生理代谢进行，造成机体异常病变组织产生，最终会直接危害生命安全。为了解猪链球杆菌对机体危害的机制，该文主要论述猪链球菌毒力因子致病相关的研究进展，以期为猪链球菌病原疫苗和治疗药物的研制提供参考。

关键词：猪链球菌;毒力因子;致病机制

中图分类号：S858.28          文献标识码：B        doi：10.3969/j.issn.2096-3637.2021.21.006

Current Status of Research on Streptococcus Suis Virulence Factors

Abstract：Infection with Streptococcus suis can cause serious economic losses to pig farming，while streptococcus can also cause human infection，threatening health and safety.After Streptococcus suis infects the organism，mainly infects the organism the bacterium virulence factor，virulence factor through to the organism normal cell invasion，affects organism's normal physiological metabolism to carry on，causes the organism abnormal pathological change organization to produce，could end up directly endangering lives.In order to understand the mechanism of streptococcus Suis to harm the body，this paper mainly discusses the research progress of virulence factors of streptococcus suis to provide reference for the development of Streptococcus suis vaccine and therapeutic drugs.

Keywords：streptococcus suis，virulence factor，pathogenic mechanism

引言

我國作为生猪养殖大国，每年生产的生猪出栏量达到3亿头，是世界猪养殖和消费第一大国。为保证我国养猪产业的发展，根据生产实际制定生猪产业发展总体规划，指出以规模化、现代化、生态化为主要发展目标，推进以生猪养殖为基础的三产融合发展模式，促进我国生猪养殖事业的发展。但因为我国养殖业产业基础薄弱，加上资源的限制，我国的养猪业现代化进程较慢。困扰我国生猪养殖的主要问题是疾病因素，2018年非洲猪瘟进入我国，对我国生猪养殖造成重创，生猪的产能降低20%。疾病一直存在于生猪产业发展中，为减少疾病对猪生产的影响，我国建立免疫防控技术体系，对于具有重大危害的猪病实行疫苗免费接种，这对保证生猪产业的稳定发展起到重要作用。但有些疫病疫苗免疫效果不好，这给安全生产带来了威胁。猪链球菌是1966年被发现，现已经确定的血清型有35种，在其致病的研究中发现1、2、9血清型对猪的致病能力较强。为提高人们对猪链球菌的重视程度及其致病机理的了解，总结猪链球菌毒力因子的研究情况，为更好地预防疾病的发生提供技术参考。

1 猪链球菌病毒力因子研究概况

现已发现的猪链球菌病的毒力因子有60余种，根据毒力因子的结构和生理功能分为表面分泌类、酶类、转录因子调控系统和其他毒力因子4个类型，其中猪链球菌主要的毒力因子有荚膜多糖、溶血素、细胞外蛋白因子、溶菌酶释放相关蛋白、纤连蛋白和血纤蛋白原结合蛋白（FBPS）、谷氨酸脱氢酶（GDH）、IgG结合蛋白等。目前对毒力因子的研究主要是：毒力因子种类，控制毒力因子的合成及表达，毒力因子的功能、调节、增殖和免疫等。对猪链球菌毒力因子生理相关机制的研究，为研发新疫苗和治疗药物提供了重要的理论依据，对预防和治疗猪链球菌病具有重大意义[1]。

2 猪链球菌相关因子

2.1 链球菌表面分泌成分

链球菌的表面分泌成分主要包括纤连蛋白结合蛋白、溶菌酶释放相关蛋白、38ku细菌表面蛋白、溶血素等几种物质。在毒力试验中，针对几种单位缺失基因的链球菌进行促感染试验，但还是有链球菌感染症状的发生。研究人员还发现了其他相似作用的因子，其中H因子具有替代功能，能够聚集在细胞表面，降低巨噬细胞对链球菌的吞噬作用，协助细菌黏附和入侵宿主细胞。目前被发现的H因子结合蛋白包括Fhbp、Fhb，这两种结合蛋白增强了链球菌2型对咽部上皮细胞的粘附和侵害。荚膜唾液酸是构成荚膜多糖的单糖成分，它可破坏宿主的血脑屏障，遏制宿主免疫系统对链球菌的识别和免疫应答。猪链球菌能够对喉癌上皮细胞和脑微血管内皮细胞进行粘附，改变其通透性，增加猪链球菌的感染能力。血红素结合蛋白能与补体C1相互作用，通过凝聚的方式导致补体损耗和逃逸，增加猪链球菌获取血红素，引发更为严重的感染。菌毛蛋白是猪链球菌的srtBCD基因合成的一种蛋白，菌毛蛋白主要有SBP1和SBP2两种，在猪链球菌1和2菌株中均有表达，SBP1与喉癌上皮细胞发生粘附，SBP2既能黏连喉癌上皮细胞还能与结合层黏连蛋白和纤连蛋白。寡聚糖结合蛋白具有免疫原性，猪链球菌的oppA基因编译寡聚糖结合蛋白，寡聚糖结合蛋白可以结合黏连蛋白和纤连蛋白，增加猪链球菌对上皮细胞的粘附性。烟酰胺单核苷酸转运蛋白PnuC，可将烟酰胺单核苷酸运转到细胞内，增加猪链球菌的耐氧化，增加其在脾、脑和肝等组织定植能力[2]。

2.2 相关酶类

豬链球菌的二肽基肽酶-4对抗微生物肽PR-39蛋白有水解切割活性。减弱PR-39杀菌作用和免疫调节作用。5′-核苷酸酶将2′-脱氧腺苷单磷酸转化成2′-脱氧腺苷，2′-脱氧腺苷可以引起胱天蛋白酶-3发生坏死，抑制宿主的免疫应答能力。猪链球菌的lgM降解酶是一种半胱氨酸蛋白酶，能促进细菌补体在细胞表面的沉积，增加抗血清产生免疫反应。丝氨酸/苏氨酸激酶对调节细菌的应激反应、生物膜形成、细胞壁生物合成、发育、代谢、毒力等具有作用，可以促进细胞中E3泛素连接酶的表达，增加对人脑微血管内皮细胞的穿透能力[3]。

2.3 转录因子调控系统

氨基酸蛋白激酶和反应调节蛋白组成的信号传导途径是猪链球菌二元调控系统，能够增强猪链球菌抵抗宿主的免疫能力。Spx蛋白对多种细菌都具有调节作用，在对猪链球菌的鉴定中发现，有SpxA1蛋白和SpxA2两种蛋白参与猪链球菌的营养代谢，能促进猪链球菌在宿主细胞中的定植并诱导宿主细胞合成炎性因子[4]。

2.4 其他的病毒因子

三磷酸腺苷酶有A、B、C、D 4个系统，不同的系统具有不同的作用。三磷酸腺苷酶A为ATP酶，可在催化ATP水解时为转化过程提供能量。三磷酸腺苷酶B、C系统的作用是在细胞膜为多胺转运形成专门通道，促进多胺向细胞内转移。三磷酸腺苷酶D系统可结合多胺，促进多胺在细胞内的定植。乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸还原酶基因参与肽聚糖的合成。对操纵猪链球菌正常生命活动中，三磷酸腺苷酶A、B、C、D4个系统以及乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸还原酶发挥着重要作用，均可促进多胺在转运及合成中的调节作用。89K毒力岛内携带的毒力因子virD4-virB4属于一种Ⅳ型分泌系统。VirD4基因能上调促炎性细胞因子的表达，使抗吞噬能力增强，毒力提升。猪链球菌上调了virD4的表达，有利于对抗氧化应激环境[5]。

3 结束语

在猪链球菌完整基因组序列测定完成后，对其功能基因的研究促进了猪链球菌毒力因子的发现。在猪链球菌标记突变系统，可筛选鉴定出潜在毒力因子。但关于毒力因子的作用机制研究还有些不足，如调控毒力因子基因组转录水平上的机制，猪链球菌感染和致病中的作用过程，毒力因子感染过程中的相互间的作用规律，猪链球菌感染宿主后与宿主间相互作用机理等的研究还较少。猪链球菌病已经被研究者和养殖人员高度关注，在抗生素药敏实验中，已经证明猪链球菌的耐药毒株有15个。滥用抗生素导致致病菌的耐药性突变越来越多，这给猪链球菌的预防及治疗工作带来非常严峻的挑战。研究猪链球菌的毒力因子，不仅可加强猪链球菌疫病的诊断技术水平，而且可以促进新疫苗和有效药物的研发。利用毒力因子抗原诊断抗体也是深入研究毒力因子的重要作用之一，但是，目前还没有针对猪链球菌疫病的强效疫苗，筛选猪链球菌毒力因子保护性抗原是制备疫苗的重要途径。进一步深入研究猪链球菌毒力因子的作用机理，对确定药物的靶点、开发研究有效的治疗药物具有重要意义。

参考文献

[1] 郑礼杰，李欣霖，张文，等.1例引起突发性耳聋的猪链球菌的鉴定及分子流行病学分析[J].国际检验医学杂志，2020，41（17）：2 150-2 154.

[2] Jia Mengdie，Wei Man，Zhang Yunzeng，et al.Transcriptomic Analysis of <i>Streptococcus suis</i> in Response to Ferrous Iron and Cobalt Toxicity.2020，11（9）：25-28.

[3] 潘建刚，张华伟，陈波，等.猪链球菌2型的分离鉴定及致病性试验[J].中国兽药杂志，2020，54（8）：14-19.

[4] 张青娴，徐引弟，王治方，等.2型猪链球菌河南株cps2J基因的遗传进化关系分析[J].养猪，2020（2）：121-123.

[5] 郭旋，李华泳，张宁，等.一例猪链球菌的分离鉴定及药敏试验[J].中国猪业，2020，15（2）：74-76，80.

作者简介：周莉（1987-），女，贵州兴仁人，研究生，兽医师，主要从事动物疫病防控工作。