性别与脂蛋白(a)在首发急性心肌梗死中的交互作用

孙北辰 葛正阳 滕若凌 王珩 蔡东平 贺永明

两个危险因素对疾病的联合影响可能超过它们对疾病的单独影响之和，即这两个危险因素之间存在交互作用[1]。因此，研究危险因素间的交互作用对疾病的预防及预后评估均有重要意义。研究表明，脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]和性别是冠心病的独立危险因素[2-13]，但这两个危险因素间是否存在交互作用尚未见报道，若二者的交互作用对冠心病的发生比其他指标更具有预测价值，则可指导在临床实践中提前干预危险人群。明确Lp(a)与性别之间的交互作用也将有助于理解男女冠心病患者防治的差异性处理。

1 对象和方法

1.1 数据库

CCSSSCC(Case Collection and Scientific reSearch System for Clinical Cardiology)数据库详见课题组以往报道[2]。简单来说，这个数据库包括自2002年1月1日以来苏州大学附属第一医院心血管内科连续收治的6万多名患者。本数据库的建立和使用已获苏州大学附属第一医院和苏州大学机构评审委员会批准(编号：2016SZYYLL00598)。由于数据为回顾性且所有患者记录均为匿名，机构审查委员会放弃了在分析前获得知情同意的需要。本研究符合《赫尔辛基宣言》概述的原则。

1.2 研究对象

研究对象的选择详见文献[2]。简而言之，连续纳入2010—2013年入住苏州大学附属第一医院心内科的年龄≥16岁的汉族患者。有多次住院或多次实验室检查的患者，取首次入院数据及首次实验室结果进行分析。

纳入标准：(1)首发急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的患者；(2)冠状动脉造影正常或冠状动脉直径狭窄<50%的患者。排除标准：(1)甲状腺功能异常；(2)肝功能异常；(3)肾功能异常或尿毒症；(4)未检测Lp(a)；(5)缺血性心肌病；(6)既往冠心病；(7)未诊断冠心病但未经冠状动脉造影证实。

1.3 危险因素的定义、诊断和分组

吸烟的定义和冠心病、缺血性心肌病、既往冠心病、原发性高血压、2型糖尿病、甲状腺功能、肝功能和肾功能异常的诊断详见文献[2]。本研究中首发AMI为根据第4次通用AMI定义的首次诊断，并且既往无心肌梗死病史[14]。将冠状动脉造影正常或冠状动脉直径狭窄<50%的患者纳入对照组，首发AMI患者纳入病例组。

1.4 实验室测量

实验室测量详见文献[2]。入院次日清晨采集患者血标本，采血前至少空腹8 h。采用胶乳增强免疫比浊法检测血清Lp(a)水平，测定范围10～1 000 mg/L，参照积水公司提供的Lp(a)蛋白校准物，按照IFCC PRM-2标准进行校准。Lp(a)血样浓度>1 000 mg/L者，为确保不会因抗原过量被误认为低浓度，常规稀释1∶4后检测。Lp(a)的批内和批间变异系数分别为2.5%和3.11%。

1.5 统计学方法

应用Stata 15.0软件进行分析。采用Shapiro-Wilk方法进行正态检验，发现所有计量资料均不符合正态分布，以中位数(四分位距)[M(IQR)]表示，组间比较采用Ranksum检验。计数资料用百分构成比表示，组间比较采用似然比卡方检验。计量资料的缺失值用中位数填充，计数资料的缺失值按其分布的相应比例随机填充。总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B浓度根据在Lp(a)中的含量进行校正，其中胆固醇约占Lp(a)总量的30%，载脂蛋白B约占16%。

将所有研究对象的Lp(a)水平根据五分位数进行划分(Q1≤34 mg/L，34 mg/L

采用logistic回归模型分析各组间首发AMI风险。Rothman指出，在没有交互作用的情况下超额相对危险度(the relative excess risk due to interaction，RERI)为0，否则存在交互作用[1]。R00、R01、R10、R11分别表示无暴露、仅暴露于因素1、仅暴露于因素2及同时暴露于两个因素的相对危险度，以3个哑变量的形式纳入表1[15]。

表1 建立哑变量

则可分别表示：

相加交互作用：RERI=RR11-RR10-RR01+1；

相乘交互作用：RR11/(RR10×RR01)。

如果RERI的95%CI不包含0，则存在相加交互作用。若logistic模型中乘积项的P值<0.05，则存在相乘交互作用[1]。根据两种危险因素对首发AMI的影响，可得到3组OR值：(1)以女性Lp(a)Q1为参照时，女性Lp(a)Q2～Q5以及男性Lp(a)Q1～Q5时的OR值；(2)分别以女性Lp(a)Q1～Q5各分位为参照时，男性相应Lp(a)各分位的OR值；(3)分别以同性别Lp(a)Q1为参照，Lp(a)Q2～Q5相对于Lp(a)Q1的OR值。交互项每个OR值和相应95%CI都是一次logistic的二分类变量的计算。校正因素包括年龄、吸烟、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共有13 834例患者数据纳入分析，排除未检测Lp(a)和重复住院3 359例，排除甲状腺功能异常、肝肾功能异常、缺血性心肌病、既往冠心病、临床未诊断冠心病但未经冠状动脉造影证实7 262例。最终3 213例患者符合纳入标准，其中1 691例冠状动脉造影正常或冠状动脉直径狭窄<50%的患者为对照组，1 522例首发AMI患者为病例组，筛选流程见图1。

图1 入选研究对象的筛选流程图

2.1 一般情况

如表2所示，与对照组比较，病例组的男性比例、年龄、吸烟比例、糖尿病患病率、Lp(a)和低密度脂蛋白胆固醇水平较高，而原发性高血压患病率、载脂蛋白A和高密度脂蛋白胆固醇水平较低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

表2 两组基线资料比较

2.2 男性增加首发AMI风险

如表3所示，Lp(a)在Q1时，男性首发AMI的风险是女性的1.94倍(95%CI：1.16～3.25，P=0.012)；相同Lp(a)水平，男性首发AMI风险均较女性明显增加(均为P<0.001)。

表3 性别与Lp(a)在首发AMI中的交互作用

2.3 Lp(a)升高与首发AMI风险

如表3所示，与参照组比较，女性患者随着Lp(a)的升高，首发AMI风险增加。经多因素校正后，Lp(a)在Q2～Q5的OR(95%CI)分别为1.44(0.86～2.40，P=0.162)、1.50(0.91～2.48，P=0.108)、1.91(1.16～3.14，P=0.010)和2.28(1.40～3.74，P=0.001)，男性患者趋势一致。

2.4 男性与Lp(a)升高在首发AMI中的交互作用

如表3所示，与参照组比较，男性合并Lp(a)升高组的首发AMI风险升高。经多因素校正后，Lp(a)在Q2～Q5时的OR(95%CI)分别为3.97(0.86～6.52，P<0.001)、3.19(0.91～5.24，P<0.001)、4.05(1.16～6.73，P<0.001)和7.62(1.40～12.83，P<0.001)，首发AMI发生风险从Q4开始显著增加。

当Lp(a)在Q5时，经多因素矫正后RERI(95%CI)为2.63(0.76～4.50，P=0.006)，其95%CI不包含0，所以性别和Lp(a)在首发AMI中存在相加交互作用。当Lp(a)在Q5时，单纯Lp(a)升高组首发AMI的风险比为2.28，而男性相对女性的风险比为3.81，两者之和为6.09，远小于Lp(a)和男性交互作用产生的风险比7.62。性别与Lp(a)未发现相乘交互作用。

3 讨论

在本研究中，性别与Lp(a)在Lp(a)Q5水平上有显著的相加交互作用。对基线资料进行校正后，Lp(a)水平位于Q5的RERI(95%CI)为2.63(0.76～4.50)且P=0.006，而相乘交互作用的P值均>0.05，表明性别与Lp(a)有相加交互作用而未发现相乘交互作用。男性与女性相比，随着Lp(a)水平升高，AMI风险明显增加，男性Lp(a)水平为Q2～Q3时，OR值的95%CI包含1，但具有统计学意义。有研究表明，当OR值的95%CI不包含1时，可能会认为组间差异有统计学意义，但置信区间是与估计值有关的，与推断无关，并且计算置信区间的方法可能不同于计算P值的方法，即使P<0.05，95%CI也可能不包括两组之间的差异在内，反之亦然[16]。因此，我们将此结果进行保留。

3.1 Lp(a)、男性与急性心肌梗死

本研究表明，男性及Lp(a)是心肌梗死的独立危险因素，与以往报道一致[2-13，17-18]：在不同人群中，心肌梗死风险随着Lp(a)水平升高而增加，男性心肌梗死发病率明显高于女性。

3.2 男性与Lp(a)升高在首发AMI中的交互作用

本研究发现，性别与Lp(a)在首发AMI中存在相加交互作用，而无相乘交互作用，男性且Lp(a)水平升高发生AMI风险明显增加。

本研究中，男性Lp(a)位于Q5的OR值为7.62，是女性Lp(a)位于Q1发生AMI风险的7.62倍，RERI(95%CI)为2.63(0.76～4.50)，表明在男性Lp(a)位于Q5时，男性和Lp(a)的交互作用是二者个体风险之和的2.63倍，提示性别(男性)和Lp(a)升高在导致AMI方面存在协同作用。

男性与Lp(a)升高在AMI中的交互作用的可能机制包括：纤维蛋白原是血浆中含量最高的凝血因子，在凝血过程中，凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。Lp(a)与纤溶酶原竞争纤维蛋白原的结合部位，促进纤维蛋白沉积于动脉壁，参与血栓的形成，继而启动动脉粥样硬化的发生与发展[19]。雌激素可以降低纤维蛋白原，因子Ⅶ及血小板的粘附、聚集，从而可减少血栓形成[20]。

因此，男性更容易出现凝血功能和纤溶功能紊乱。在此基础上，Lp(a)水平升高进一步加重血栓形成，二者协同促进动脉粥样硬化的发生和发展。有研究表明，中国人群中Lp(a)水平大于300 mg/L者约为20%，其中男性约为16%[21]。因此，在临床实践中应重点监测男性Lp(a)水平，及时对危险人群实施干预，以减少冠心病的发生。

本研究不足：首先，混杂因素可能会夸大或削弱暴露与主要结果之间的联系，在基线资料中，病例组和对照组存在多种因素不平衡，我们将可能的混杂因素(包括年龄、吸烟、2型糖尿病、原发性高血压、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇)纳入logistic模型拟合，以尽量减少影响；其次，有未接受Lp(a)检查的患者可能会让结果产生偏差，但这是完全随机的，不太可能从根本上改变最终结论；然而，我们尚缺乏患者入院前用药信息，无法完全排除患者用药对Lp(a)的影响。

总之，本研究显示，性别与Lp(a)在首发AMI中存在相加交互作用，男性且Lp(a)水平升高发生AMI风险明显增加，建议在中国汉族人群中男性比女性更加严格地控制Lp(a)水平。

利益冲突：无