甲硝唑对混合痔术后疼痛疗效评价的Meta分析

茅旭红，梅祖兵，杜培欣

混合痔目前常用的手术方式有外剥内扎术、痔环切术和吻合器痔切除术等。混合痔术后疼痛一直是临床上最为常见的并发症，临床上报道的缓解痔术后疼痛的措施有多种，包括术前泻药和硝酸甘油软膏的使用等，术后口服止痛药，缓解疼痛的疗效各不相同。痔切除术后预防性使用抗生素也是临床上的常规操作，最常用的药物是甲硝唑，作用主要为抵御厌氧菌、肠道共生菌入侵从而防止手术伤口感染，也起到潜在地促进伤口愈合和抗氧化作用。本文运用Meta分析方法，探讨甲硝唑对混合痔术后疼痛的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索2020年9月前PubMed、Embase及Cochrane Library数据库中发表的比较甲硝唑治疗III～IV度混合痔术后疼痛并评价其对疼痛缓解疗效的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。使用以下英文检索词进行文献检索：metronidazole、hemorrhoid、hemorrhoidectomy、milligan morgan、fergusons、artery ligation、randomized controlled trials，并追溯相关文献的参考文献进行手工检索。

1.2 文献纳入与排除标准

(1)纳入标准：①RCT，研究设计对是否采用盲法及分配隐藏不做限制；②接受开放性(Milligan-Morgan术或称外剥内扎术)或闭合性痔切除术(Ferguson痔切除术)的患者；③甲硝唑组患者术后口服或静脉使用甲硝唑或/和使用其他常规治疗，对照组使用安慰剂或/和常规治疗；④术后疼痛在痔切除术后1周内或/和2～4周的时间分别进行评估。(2)排除标准：①非RCT的研究设计；②综述、评论、读者来信等无原创性数据或缺少结局变量数据的文献；③重复发表的相关临床试验。由2位作者独立进行文献筛选、数据提取。当遇到分歧时，由第3位作者进行讨论后最后一起进行评判。

1.3 数据提取

2位研究者对纳入文献的数据进行独立提取。提取的内容包括文献的基线特征(作者，发表年份，试验国家)、病例资料信息(试验组与对照组的样本量、手术类型)及结局评估特征(术后疼痛评估的时间点)。

1.4 文献质量评价

文献偏倚评估采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions v5.1.0所推荐的“偏倚风险评估”工具。具体评价包括以下内容：随机方法、分配隐藏方法、盲法的实施、结局数据的完整性、选择性报告研究结果以及其他偏倚的来源。所有评价条目依研究具体情况按“是”、“否”及“不清楚”进行评价。

1.5 统计学处理

用Stata 14.0软件对患者术后疼痛采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)进行Meta分析。以术后疼痛评分作为结局变量，如果结局变量均为相同的连续性变量，则需计算加权均数差(weighted mean difference，WMD)，不同则需计算标准化均数差(standardized mean difference，SMD)。由于纳入研究间存在一定的临床异质性，效应指标的合并采用随机效应模型。发表偏倚的检测采用观测漏斗图的对称性以及Begg′s检验和Egger′s检验完成。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索筛选和纳入及偏倚评价

本研究共纳入9篇文献[1-9]，均为RCT，总共包括476例患者，其中甲硝唑组239例，对照组237例。纳入研究的基线信息特征见表1。纳入的RCT研究除部分未采用盲法外, 其余偏倚评价指标均满足,因是否使用盲法对结果的影响相对较小,故纳入文献的总体偏倚较小，为较高质量的文献。

表1 纳入RCT的基线特征信息

2.2 术后1周内疼痛情况

2.2.1 术后第1天 所有纳入的9篇文献均报道了术后第1天的疼痛情况，研究间存在异质性(I2=89.9%,P<0.001),采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，甲硝唑组患者术后疼痛评分较对照组明显降低(SMD=-0.68,95%CI：-1.33～-0.03；P<0.05)，见图1。分析发现漏斗图对称，Begg′s检验P>0.1， Egger′s检验P>0.1，提示不存在发表偏倚。

图1 术后第1天甲硝唑对痔切除术后患者疼痛的Meta分析森林图

2.2.2 术后第2天 有7篇文献报道了术后第2天的疼痛情况，研究间存在异质性(I2=89.2%,P<0.001),采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，甲硝唑组患者术后疼痛评分较对照组明显降低(SMD=-0.94,95%CI：-1.66～-0.22；P<0.05)，见图2。分析发现漏斗图对称，Begg′s检验P>0.1， Egger′s检验P>0.1，提示不存在发表偏倚。

图2 术后第2天甲硝唑对痔切除术后患者疼痛的Meta分析森林图

2.3 术后2～4周疼痛情况

2.3.1 术后第7天 有7篇文献报道了术后第7天的疼痛情况，研究间存在异质性(I2=96.5%,P<0.001),采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，甲硝唑组患者术后疼痛评分较对照组明显降低(SMD=-0.76,95%CI：-3.28～-0.25；P<0.05)，见图3。分析发现漏斗图对称，Begg′s检验P>0.1， Egger′s检验P>0.1，提示不存在发表偏倚。

图3 术后第7天甲硝唑对痔切除术后患者疼痛的Meta分析森林图

2.3.2 术后第14天 有4篇文献报道了术后第7天的疼痛情况，研究间存在异质性(I2=91.6%,P<0.001),采用随机效应模型进行Meta分析结果显示，甲硝唑组患者术后疼痛评分较对照组明显降低(SMD=-1.45,95%CI：-2.86～-0.03)，见图4。分析发现漏斗图对称，Begg′s检验P>0.1， Egger′s检验P>0.1，提示不存在发表偏倚。

图4 术后第14天甲硝唑对痔切除术后患者疼痛的Meta分析森林图

3 讨论

本研究结果显示,甲硝唑能显著改善混合痔切除术后患者的疼痛，患者的疼痛评分在痔术后第1天、第2天、第7天和第14天较常规处理的患者有显著降低。Solorio-López等[1]的研究显示，口服甲硝唑的患者痔术后使用镇痛药的剂量明显小于对照组(P<0.05)，并能更快地恢复日常活动(P<0.05)。Basso等[2]进行的一项随机双盲临床试验发现，局部使用10%甲硝唑结合0.3%硝苯地平较局部单用0.3%硝苯地平能显著改善痔术后1个月内的伤口疼痛，使患者更早地排便，肛门炎性皮赘发生率更低。

甲硝唑对痔术后的镇痛作用机理目前尚不清楚。可能有以下2个机制可以解释[10]。首先，甲硝唑可以通过抑制影响伤口愈合的肠道共生厌氧菌，防止术后伤口感染。其次，甲硝唑可能通过调节嗜中性粒细胞的活性而起到某种程度的抗炎作用，并能减少活性氧的释放，然而甲硝唑如何与嗜中性粒细胞相互作用起到镇痛作用目前尚无研究报道。研究也表明，局部使用甲硝唑也会使痔术后疼痛减轻，因局部给药可以降低全身不良反应。

本研究的优势包括：(1)纳入的文献均为高质量的随机对照试验，可信度较强；(2)文献检索较全面，未设置语言限制，减少了选择性偏倚的发生，使结果更可靠。

本研究存在局限包括：(1)由于文献信息过少，未对甲硝唑口服和局部使用的疗效做进一步比较；(2)未对甲硝唑使用的剂量和疗程做进一步分析；(3)对不同手术方式后使用甲硝唑止痛疗效的区别未给予分析；(4)有文献报道不同的甲硝唑给药方式对痔术后疼痛的疗效不同[11]，本研究因缺少足够的文献，故未对不同的甲硝唑的给药方式的疗效加以评价，今后随着相关研究不断增加，对以上不足可以做相关的更新分析说明。

综上所述，基于目前的证据认为，甲硝唑能显著改善混合痔术后患者的疼痛，是一种有效的改善痔切除术后疼痛的方法，值得进一步研究推广。