低强度和中强度华法林抗凝对老年稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病并发非瓣膜性心房颤动患者的效果分析

陈海平

广东省广州市中西医结合医院西药房 510800

对于老年稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease，CAD)患者，心房颤动为CAD常见的心律失常表现，非瓣膜型房颤引起血栓栓塞风险巨大，卒中发生率可达18%[1]，需应用抗凝药物降低血栓栓塞风险。华法林为目前临床抗凝治疗首选药物，其为香豆素抗凝剂的一种，服用期间需定期监测国际标准化比值，临床常规选用中强度华法林进行抗凝治疗，其经消化道吸收后维持抗凝时间较长，防治血栓栓塞效果较好，但因高龄患者人群的出血率较高，用药期间可引起皮肤黏膜、脏器出血等现象[2]。为减少出血情况，国内吴春婷等学者[3]将中低强度华法林用于治疗肺栓塞，显示低强度华法林对凝血因子Ⅱ和Ⅹ的活性抑制较小。考虑将低强度华法林用于治疗老年稳定性CAD并发非瓣膜性心房颤动，可能会减少出血事件发生。故本研究将探讨低强度和中强度华法林抗凝治疗老年稳定性CAD并发非瓣膜性心房颤动患者的效果，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属充分了解试验内容后签订知情同意书。选择2018年6月—2019年4月我院纳入的122例老年稳定性CAD并发非瓣膜性心房颤动患者，按随机数字表法分为A组和B组，各61例。其中A组男42例，女19例，年龄68～78岁，平均年龄(73.37±4.13)岁；基础疾病：合并高血压16例，2型糖尿病12例，高脂血症12例，周围动脉硬化21例。B组男45例，女16例，年龄66～78岁，平均年龄(72.42±4.22)岁；基础疾病：合并高血压20例，2型糖尿病14例，高脂血症15例，周围动脉硬化12例。两组性别、年龄、基础疾病等资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合CAD合并非瓣膜性心房颤动诊断[4]；(2)无心脏瓣膜置换术史；(3)无抗凝禁忌史；排除标准：(1)消化道出血史；(2)严重肝功能不全；(3)合并恶性肿瘤。

1.3 方法 两组患者均应用β受体阻滞剂、阿司匹林、他汀类药物等治疗冠心病的药物。A组：接受低强度华法林钠片(Orion Corporation，2.5mg/片，H20171095)抗凝治疗，首次剂量为1.25mg/d，口服第3天开始检测INR，以后每3d测1次INR，INR<1.4的患者每3～5d增加华法林剂量0.5～1.0mg/d，确保INR范围在1.5～2.0。B组：接受中强度华法林(厂家、剂型、批准文号同A组)抗凝治疗，首次剂量为2.5mg/d，口服第3天开始检测INR，确保INR的水平维持在2.0～2.6范围。两组均接受18个月的观察。

1.4 观察指标与评价指标 记录两组主要终点事件、次要终点事件、安全终点事件。(1)主要终点事件：记录两组治疗期间出现脑栓塞、肺栓塞、心源性栓塞、外周血管栓塞、缺血性脑卒中、无症状脑卒中的情况。(2)次要终点事件：记录观察6个月、12个月、18个月出现的非致命性心肌梗死，全因死亡。(3)安全终点事件：记录出现治疗期间出现牙龈出血、皮肤黏膜出血、胃出血、肾脏出血、脑出血的情况。

2 结果

2.1 两组主要终点事件对比 A组与B组的主要终点事件发生情况对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组主要终点事件对比[n(%)]

2.2 两组次要终点事件对比 A组与B组各时间段的非致命性心肌梗死发生率与全因死亡的发生率差异对比无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组次要终点事件对比[n(%)]

2.3 两组安全终点事件对比 A组的牙龈出血、皮肤黏膜出血的发生率均低于B组(P<0.05)，两组的肾脏出血、胃出血、脑出血发生情况对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组安全终点事件对比[n(%)]

3 讨论

老年CAD并发非瓣膜性心房颤动患者因肝肾功能衰退，发生栓塞的风险较高，治疗以降低患者的病死率和脑卒中发生率为主[5]，目前治疗非瓣膜性心房颤动的策略是在治疗基础心脏疾病的基础上，用华法林进行预防血栓治疗，降低缺血性脑血管事件的发生。临床常规使用中强度华法林抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，控制血栓的疗效虽较好，但因高龄为出血风险高的可预测因素，引起肾脏出血、牙龈出血事件较多，使得用药安全性下降[6]。将华法林的剂量减小，降低对凝血因子合成的抑制，可能会减少老年稳定性CAD发生非瓣膜性心房颤动患者在应用华法林期间发生出血事件，提高用药安全性。

血液凝固的机制为：维生素K通过促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羟基化转变为γ-羟基谷氨酸，羟基化这个过程可使维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，使得血液凝固[7]。华法林通过抑制血液凝固的过程减少血液中血栓的形成与进展，减少血栓引起心血管事件的发生，低强度华法林相较于中强度华法林剂量较小，可在一定程度上减少对肝脏合成凝血因子的抑制。

本研究中，A组与B组的主要终点事件发生情况对比差异无统计学意义(P>0.05)，各时间段的非致命性心肌梗死发生率与全因死亡的发生率差异对比无统计学意义(P>0.05)，A组的牙龈出血、皮肤黏膜出血的发生率均低于B组(P<0.05)，两组的肾脏出血、胃出血、脑出血发生情况对比差异无统计学意义(P>0.05)，说明低强度与中强度华法林治疗老年稳定性CAD并发非瓣膜性心房颤动患者的疗效相当，但低强度华法林在降低出血性事件的效果更佳。华法林有抗维生素K的作用，主要作用在肝脏微粒体内，通过抑制维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。因凝血过程γ-羟基化需还原型维生素K参与，华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性，从而抑制还原型维生素K的生成，阻断维生素K依赖性凝血因子的γ-羟基化作用，阻止凝血过程，防止形成新血栓，血栓脱落引起栓塞，并限制血栓的扩大和进展，便于机体纤溶系统清除已形成的血栓[8-9]。而华法林对血液中已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无抵抗作用，无法清除已形成的血栓[10]。华法林的药效持续时间长，故低强度与中强度华法林抑制血栓效果均较好，治疗老年稳定性CAD并发非瓣膜性心房颤动的效果相当，此研究结果与金晶[11]的研究相符。

另外，华法林引起出血的原因较为复杂，剂量反应关系变异大，与是否规律服药、机体敏感度、合并用药、饮食习惯等均有关系，故肾脏出血、胃出血、脑出血发生情况差异对比无统计学意义。华法林在体内作用时间较长，而皮肤黏膜与牙龈较为脆弱，更容易出血[12]，而低强度华法林的剂量相较中强度华法林小，可降低华法林抑制肝脏合成维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的程度，故低强度华法林引起皮肤黏膜与牙龈的出血风险更小。

综上所述，低强度与中强度华法林抗凝治疗老年稳定性CAD并发非瓣膜性心房颤动患者均有显著效果，但低强度华法林抗凝治疗的安全性更高。