多参数MRI联合临床分期预测ⅢCr期宫颈癌同步放化疗后复发

秦凤英， 马锦涛， 赵明丽， 佟锐， 庞慧婷, 罗娅红, 董越

女性宫颈癌的发病率和死亡率都排在第四位[1]。淋巴结转移是影响预后重要因素之一，因此2018年国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)修订了分期系统，将影像学和病理学存在淋巴结转移的病例定义为ⅢC期。当淋巴结转移经病理证实时即为ⅢCp期，影像上观察到的淋巴结转移则为ⅢCr期。与2009版分期不同，新的分期认为无论宫颈癌病灶的大小和周围浸润情况，存在淋巴结转移即为局部晚期，患者应接受同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)治疗[2]。CCRT的疗效取决于肿瘤血管的通透性和局部灌注情况[3]。动态增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)可用来无创性地评估肿瘤的微循环灌注和血管通透性，DCE-MRI定量参数在评价乳腺癌和直肠癌中的价值已得到证实[4,5]。本研究旨在通过DCE-MRI微血管参数及表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值联合临床特征预测ⅢCr期宫颈癌患者CCRT治疗后的复发情况，为这一新FIGO分期患者的个体化治疗提供参考。

材料与方法

1.研究对象

本研究得到了医院伦理委员会批准。回顾性分析了2014年12月-2018年8月所有接受CCRT治疗的宫颈癌病例。入组标准：经组织学证实为宫颈癌，2018版FIGO分期为ⅢCr期；行全腹增强CT扫描、盆腔MR平扫、DWI及DCE-MRI检查；盆腔MR检查前未接受抗肿瘤治疗。排除标准：除鳞癌、腺癌、腺鳞癌外的其他特殊病理类型；MR图像有伪影或其他因素导致图像无法评估；未完成完整的CCRT治疗。

一名影像医生和一名妇科医生根据如下影像学标准并结合初始2009 FIGO分期，协商确定患者为2018 FIGO分期ⅢCr期：在横轴面T2WI图像及全腹CT增强图像上测量淋巴结短轴径，同时参考淋巴结形态特征，短径>8 mm，形态较圆或DWI图像呈高信号，淋巴结边缘毛糙或增强扫描时中心有坏死信号定义为转移淋巴结[6,7]。仅有盆腔淋巴结转移者为ⅢC1r期，有主动脉旁淋巴结转移者为ⅢC2r期。最终共有95名受试者被纳入研究，年龄30～69岁，平均年龄(51.8±8.3)岁。据2009 FIGO分期：ⅠB1期1例，ⅠB2期5例，ⅡA1期4例，ⅡA2期7例，ⅡB期19例，ⅢA期1例，ⅢB期58例；鳞癌90例，腺癌4例，腺鳞癌1例。2018FIGO分期：ⅢC1r期81例，ⅢC2r期14例。

2.临床资料分析

患者治疗前的临床指标包括年龄、2009 FIGO分期、2018 FIGO分期、病理类型、鳞癌相关抗原(squamous cell carcinoma antigen SCC-Ag，正常范围0～1.5ng/mL)、化疗方案、有无腔内近距离治疗。

化疗方案为紫杉醇+顺铂(TP方案)、紫杉醇+卡铂(TC方案)，多西他赛+顺铂(DP方案)，多西他赛+卡铂(DC方案)。药物剂量为紫杉醇135 mg/m2、多西他赛75 mg/m2、顺铂75 mg/m2、卡铂剂量按血药浓度-时间曲线下面积=5计算,每3周为1个化疗周期。盆腔外照射为三维适形放疗(3D-conformal radiotherapy，3D-CRT)、调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，剂量为45～50Gy/25次，或50Gy/28次，5次/周。行阴道近距离放疗者待盆腔外照射结束后采用192Ir高剂量率腔内后装治疗，后装治疗方式主要包括阴道双球治疗、宫颈单管治疗以及二者联合治疗。

3.设备及检查方法

使用Siemens Magnetom Trio 3.0T磁共振扫描仪，8通道体部相控阵线圈及呼吸门控技术。行MR平扫、DWI和DCE-MRI检查,DCE-MRI扫描采用横轴位脂肪抑制三维容积插值屏气检查(three-dimensional volumetric interpolated breath-hold examination,3DVIBE)，范围以病灶为中心10 cm(表1)。

表1 MR扫描参数

DCE-MRI序列：在注射对比剂前使用横轴面脂肪抑制3DVIBE T1WI序列进行两次单独采集，以获得基线T1值，翻转角分别为2°和15°，TR 5.21 ms，TE 1.76 ms，层厚为4 mm，视野192 mm×192 mm，激励次数2。扫描完毕后使用高压注射器经肘静脉团注对比剂Gd-DTPA，流率2 mL/s，剂量0.2 mmol/kg，注射完毕后继续注入20 mL生理盐水冲管。然后进行横轴面脂肪抑制动态对比增强3D VIBE T1WI扫描，翻转角为15°，TR 5.21 ms，TE 1.76 ms，层厚4 mm，视野192 mm×192 mm，激励次数2。动态增强扫描共采集30个序列，480幅图像，时间分辨率10 s，扫描总时间约为5 min。

4.图像后处理及分析

使用Omni-Kinetics软件(GE公司)对DCE及弥散加权图像(diffusion weighted imaging，DWI)数据进行处理[8]。参考横轴面T2WI及DWI图，在ADC图上对宫颈癌原发灶最大层面手动勾画感兴趣区(region of interest,ROI)进行ADC值的测量，尽可能覆盖原发灶，获得ADC参数值(ADCmean、ADCmin和ADCmax)。DCE数据处理采用Extended Tofts Linear双室模型，首先按顺序导入2°和15°翻转角数据，选择宫颈癌原发灶最大层面的左或右髂外动脉获得动脉输入函数(arterial input function,AIF)曲线并在该层面宫颈癌原发灶上手动勾画ROI,尽可能覆盖原发灶并注意避开邻近血管。通过软件计算定量参数(Ktrans、Kep、Ve)平均值,同时生成相应伪彩图。Ktrans表示对比剂从血管转移至组织间隙的容量转移常数，受组织血流量和渗透性共同作用；Kep表示对比剂由血管外细胞外间隙转移到血管的速率常数，受血管通透性的影响；Ve表示细胞外间隙容积分数[9]。

两位放射科医师不知情临床预后结果，分别完成上述测量和分析，定量结果进行一致性检验，取组内相关系数( intraclass correlation coefficient，ICC)>0.75的参数进行统计学分析，最终测量结果取两位医师测量结果的平均值纳入后续分析；定性分析结果协商取得一致。

5.复发情况分析

患者于治疗后2年内每3～6个月随访1次，第3～5年每6～12个月1次，5年后每年1次。患者行妇科体检、盆腔MRI或CT、胸部CT、腹部彩色多普勒超声检查、SCC-Ag等。据临床病志或相关检查结果，记录复发时间。据报告[10]采用以下定义来描述复发模式：局部区域复发(local regional recurrence,LRR)包括(Ⅰ)宫颈、(Ⅱ)阴道穹隆、(Ⅲ)盆腔淋巴结和(Ⅳ)盆壁的复发。远处复发(distant recurrence，DR)包括(Ⅰ)转移到任何部位的器官、(Ⅱ)腹膜后肿瘤和(Ⅲ)盆腔外淋巴结受累。

6.统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smimov法进行正态性检验，Levene检验进行方差齐性检验。采用ICC比较两位放射科医师各参数测量结果的一致性，ICC>0.75被认为具有良好的一致性；计量资料采用Mann-WhitneyU检验或独立样本t检验；计数资料的差异采用卡方检验或Fisher确切检验进行比较。采用二元logistic回归分析筛选出预测宫颈癌复发的独立影响因素，建立预测模型。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线比较各参数对宫颈癌复发情况的诊断性能，根据约登指数求得各参数的最佳诊断界值、敏感度和特异度。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.复发组与非复发组各临床特征比较(表2)

表2 未复发组与复发组各临床参数比较

本研究95例患者中位随访时间为23个月(6～54个月)；复发组35人，未复发组60人。其中复发组中局部复发7人，远处转移28人。复发组与未复发组患者2018 FIGO分期(P=0.020)、阳性淋巴结数目>2个(P=0.008)存在差异，差异有统计学意义。而患者年龄(P=0.102)、SCC-Ag>1.5 ng/L(P=0.972)、化疗方案(P=0.122)、有无腔内近距离治疗(P=0.827)、病理类型(P=0.880)、2009 FIGO分期(P=0.635)、肿瘤最大径>4 cm (P=0.972)两组间均无显著差异。

2.复发组与非复发组各MR参数比较

DWI和DCE-MRI参数在观察者间有很好的一致性，ICC分别在0.80～0.92和0.76～0.80之间。其中单因素分析显示复发组的Ktrans和Kep显著低于非复发组(图1,2)，差异有统计学意义，其他如肿瘤最大径(P=0.529)、最大淋巴结短径(P=0.146)及ADCmax(P=0.624)、ADCmin(P=0.434)、ADCmean(P=0.445)、Ve(P=0.099)等各MR参数两组无显著差异(表3)。

图1 53岁,ⅢC1r期,随访7个月后出现腹膜后及颈部淋巴结转移(远处转移)。a) 病灶T2WI图像(箭); b) 右侧髂外淋巴结,短径分别为10mm、11mm(箭),左侧髂外淋巴结,短径13mm(箭); c) 病灶ADC图像(箭,ADC平均值0.726×10-3mm2/s); d) 病灶Ktrans伪彩图(箭，Ktrans值0.290min-1); e) 病灶Kep伪彩图(箭，Kep平均值1.49min-1); f) 病灶Ve伪彩图(箭，Ve平均值0.192)。

表3 非复发组与复发组各MR参数比较

3.各参数及联合参数的诊断效能

单因素结果显示Ktrans值对于预测宫颈癌复发有最高诊断效能(表4)。Logistic回归分析结果显示2018 FIGO分期(P=0.019)、Ktrans(P<0.01)是预测同步放化疗ⅢCr期宫颈癌患者复发独立影响因素，联合预测模型P1：Logti(P1)=3.059+(-3.993×Ktrans)+(1.558×2018FIGO分期)，其预测同步放化疗治疗ⅢCr期宫颈癌后复发的曲线下面积(area un-der the curve,AUC)(95%置信区间)0.806(0.715～0.897)，最佳诊断界值0.425，敏感度77.1%，特异度76.7%，约登指数0.538(图3)。

表4 各参数诊断效能分析

图2 56岁,ⅢC1r期,随访40个月,未出现复发。a) 病灶T2WI图像(箭); b) 右侧闭孔淋巴结,短径10mm(箭); c) 病灶ADC图像(箭，ADC平均值0.973×10-3mm2/s); d) 病灶Ktrans伪彩图(箭，Ktrans平均值0.946min-1); e) 病灶Kep伪彩图(箭，Kep平均值2.052min-1); f) 病灶Ve伪彩图(箭，Ve平均值0.452)。

图3 各参数和联合模型预测宫颈癌复发ROC曲线

讨 论

宫颈癌同步放化疗后复发主要因素是临床分期(肿瘤体积、宫颈间质浸润深度、淋巴血管间隙浸润、淋巴结状况)，其次是组织学类型和分级。Zhang等[11]表明腺癌病理类型、FIGO分期晚、无腔内近距离治疗、高龄是接受CCRT的宫颈癌患者预后不良独立影响因素。本研究中上述临床指标均无统计学差异，这可能与本研究纳入患者均为接受同步放化疗患者，2009 FIGO分期均为较晚分期，肿瘤均较大，使得患者临床特征较为相似有关，另外本研究纳入患者均为影像淋巴结阳性，淋巴结转移对预后影响较大，这也可能导致其他临床指标无差异。Giorgio Bogani等[12]发现主动脉旁区域淋巴结阳性与复发风险增加相关但不影响生存结果。本研究2018 FIGO分期为ⅢC2r期患者即有主动脉旁淋巴结转移者较ⅢC1期患者更容易复发，与之前研究一致。本研究也发现阳性淋巴结数目>2个的患者更容易复发。Wang等[13]结果表明影像上疑似阳性淋巴结数量与生存结果相关；0、1～2和≥3个疑似阳性淋巴结患者的3年总生存率分别为85.4%、82.4%、59.7% (P=0.035)。

ADC值反映了水分子自由扩散，细胞密集肿瘤中水分子比正常组织扩散受限，ADC值较低肿瘤被认为更具侵袭性。目前使用ADC值评估预后的文献主要集中在ADCmin、ADCmax、ADCmean等指标上。ADCmin和ADCmax代表对肿瘤成分非常敏感的极值，ADCmean代表所有体素测量的平均值(包括ADCmin和ADCmax)[14]。余小多等[15]表明肿瘤治疗前ADCmean有助于预测肿瘤的短期疗效， ADCmean较低者预后较好，而ADCmean较高者预后不佳。另一研究[14]纳入66名接受根治性放化疗宫颈癌患者结果表明治疗前ADCmin值较高的患者预后更差。与之前的研究一致，本研究也分析了两组患者治疗前ADCmin、ADCmax、ADCmean等指标，但均无统计学差异，这可能是因为本研究样本量较小，病灶ADC值受到病理类型、绝经状态等诸多因素影响[16]；另外患者均为ⅢCr期的患者，病灶ADC值相仿也可能导致ADC值对于预测复发没有意义。

DCE-MRI已被广泛用于研究局部晚期宫颈癌治疗前微血管功能与治疗结果之间关系[3,17,18]。Semple等[17]表明治疗前Ktrans值与肿瘤消退呈显著正相关(P<0.05)；Zheng等[3]发现Ktrans、Ve、D值及FIGO分期是独立预后因素，D值和Ve值越高，Ktrans值越低，残余肿瘤发生率越高。本研究中复发组Ktrans值小于未复发组，治疗前Ktrans值较小的患者预后较差，这与之前的文献结果[3,17,18]一致。较高的Ktrans值代表血液灌注量、血液流速和血管渗透性较高，可以将更多的药物输送到肿瘤，化疗药物也更容易通过微血管系统到达肿瘤且治疗前对比剂摄取的增加可能反映出肿瘤具有更好的含氧性，提高了放射敏感性从而提高了治疗成功机会，降低了复发风险。本研究中复发组Kep值小于非复发组，Kep代表对比剂从组织间隙向血浆回流速率，反应了肿瘤组织与血液循环的物质交换的速率，与血管通透性呈正相关，肿瘤具有较高的Kep有利于化疗药物进入肿瘤组织，因此理论上具有较高Kep患者不易复发。Ve代表血管外细胞外体积，反应了肿瘤坏死程度，肿瘤早期以癌细胞增殖为主，而当癌细胞增殖肿瘤逐渐增大，由于血流量相对减少，会出现微坏死，增加组织间隙。本研究中复发Ve值低于非复发组，但并无统计学差异，这可能与本研究纳入病例肿瘤均较大，微坏死相对较多，两组间差异不明显有关。

本研究有一定的局限性。接受CCRT治疗患者很难获得淋巴结转移病理诊断，本研究采用MRI图像上淋巴结大小和形态特征作为纳入标准，这可能造成纳入研究淋巴结存在假阳性，并且一些小转移淋巴结未纳入而导致假阴性。此外本回顾研究的样本量较少，可能导致化疗方案等参数无意义及整体模型预测精度不够理想。

综上所述，宫颈癌病灶Ktrans平均值与2018FIGO分期是ⅢCr期宫颈癌同步放化疗后复发独立预测因子，多参数联合预测模型有助于提高对ⅢCr期宫颈癌同步放化疗后复发预测价值。