恶性腹膜间皮瘤临床病理进展

杜雪梅，昌 红，李 雁,2

恶性腹膜间皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma, MPM)是一种罕见的原发腹膜恶性肿瘤。发病率占间皮瘤的7%～30%。33%～50%的弥漫MPM患者有石棉接触史。该文就MPM的组织学类型、免疫表型、分子病理进展、预后相关病理因素及推荐病理报告内容等方面进行综述。

1 临床病理诊断

弥漫MPM病理诊断应考虑临床表现、影像学改变和术中所见。应用粗针穿刺活检或腹腔镜探查获得足够组织标本是病理诊断的必要条件，而非细胞学检查浆膜腔积液或细针穿刺活检收集的样本。

1.1 细胞学诊断MPM常表现为复发性浆液性渗出液，临床经常送检腹水进行细胞学评估。单凭细胞学来确诊弥漫MPM仍有争议，因为细胞学诊断的灵敏度为30%～75%[1]。

1.2 组织学类型2015年WHO将恶性间皮瘤分为三个主要组织学亚型：上皮样型、肉瘤样型和双相型[2]。掌握各亚型组织病理学模式也有助于诊断，并将指导鉴别诊断和选择适当的标志物[3]。

1.2.1上皮样间皮瘤 根据瘤细胞的形态特征和生长方式，上皮样间皮瘤分为以下一些形态学亚型[4]。(1)管状乳头状型(图1)。(2)微乳头型(图2)：以瘤细胞形成簇状的微小乳头为特征，乳头无纤维血管轴心，该型具有较高的侵袭性。(3)实体型(图3)：由呈实性片状或巢状排列的圆形细胞和多边形细胞组成。(4)透明细胞型(图4)：瘤细胞胞质透亮，呈片状、小管状和乳头状排列。(5)蜕膜样型(图5)：由大圆形、卵圆形或多边形上皮样或组织细胞样细胞组成，胞质丰富，嗜伊红色，毛玻璃样，细胞周界清晰，核呈空泡状，可见明显嗜伊红色核仁。(6)印戒细胞样型(图6)：瘤细胞胞质内可含有空泡，含黏液，呈单排或列兵样排列。(7)横纹肌样型(图7)[5]：瘤细胞呈圆形或上皮样，不相互黏附，胞质嗜伊红色，核圆形或卵圆形，偏位，可见明显核仁，横纹肌样成分在肿瘤内占15%～75%不等。(8)多形性(图8)：瘤细胞体积大，显示明显异型性，核染色质粗、深染，核仁明显，核分裂象易见，可见瘤巨细胞，类似差分化癌，该型预后较差。(9)黏液样型(图9)：肿瘤间质呈广泛黏液样变性(>50%)，成巢或散在上皮样间皮瘤细胞漂浮在黏液样基质中。间质内黏液AB染色呈阳性，可被透明质酸酶消化。该型预后较好。

1.2.2肉瘤样间皮瘤 (1)梭形细胞型：由条束状或杂乱状排列的纤维母细胞样梭形细胞组成，瘤细胞异型性明显，核分裂象易见，可有凝固性坏死。(2)促结缔组织增生性间皮瘤：以间质内含有大量宽大致密胶原纤维为特征(胶原化区域占肿瘤50%以上)，瘤细胞形态温和，夹杂在胶原纤维之间，可有坏死。(3)伴有异源性分化：少数肉瘤样间皮瘤中可出现骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤或其他类型肉瘤异源性分化区域，通常这些区域范围较小，可见经典的肉瘤样间皮瘤成分。

1.2.3双相型间皮瘤 由上皮样和肉瘤样两种成分混合组成，每种成分占肿瘤10%以上。多取材，谨慎阅片，双相型间皮瘤的诊断比例就会提高，但不可将双相型滑膜肉瘤误诊为双相型间皮瘤。

1.3 免疫表型免疫组化标记在MPM组织学诊断中起着至关重要作用。但是，没有一种抗体能达到100%敏感性和100%特异性，在实际工作中常联合采用一组抗体。间皮标志物包括钙视网膜蛋白-紧密连接相关蛋白(Calretinin)(图10)、肿瘤抑制基因(WT-1)(图11)、D2-40(图12)和血栓调节蛋白-参与调节血管内凝血的糖蛋白(Thrombomodulin)。阴性标志物是Claudin 4、Ber-EP4和CEA。

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BRCA-相关蛋白1(BAP1)在MPM中失表达具有高度特异性。MPM中BAP1失表达的敏感性为55%～67%[6-10]。其它恶性肿瘤(肾细胞癌、黑色素瘤)中也有BAP1失表达情况[11]。这些肿瘤偶尔也会转移到浆膜表面，当解释BAP1免疫组化结果时，要结合临床表现、放射学特征、肿瘤形态进行综合考虑。

1.4 鉴别诊断一般情况下，MPM的鉴别诊断依据基本组织学类型[3](表1)，每个组织学分类均有其独特的鉴别诊断。诊断MPM时，要结合肿瘤组织学形态，选择进一步检查需要的免疫组化抗体。

表1 依据组织学类型对恶性腹膜间皮瘤进行鉴别诊断

大多数研究集中在MPM与乳头状浆液性癌(papillary serous carcinoma, PSC)的鉴别(表2)[12]。男性MPM患者，除了Calretinin，WT-1(核阳性)和D2-40是有价值的标志物，非浆液性腺癌claudin 4、B72.3、MOC31、BG8和Ber-EP4均具有高度敏感性和特异性。与乳腺癌和胃癌鉴别时，MPM中BAP1失表达高度特异。与卵巢癌鉴别时，MPM中BAP1失表达100%特异[7-8,13]。

表2 恶性腹膜间皮瘤与乳头状浆液性癌的鉴别

1.5 分子病理学目前针对MPM的分子病理学研究已转移到关键分子对诊断及预后的影响。MPM常见的遗传学改变之一是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKN)-2A、CDKN2B和甲基硫腺苷磷酸化酶的基因簇内的9p21位点纯合缺失。约25%MPM有p16/CDKN2A缺失。正常细胞有p16/CDKN2A基因，对控制正常细胞周期很重要，因此，其表达丢失是诊断恶性MPM有价值的标志物。

在福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织，如黑色素瘤、肉瘤中也频繁出现9p的基因改变，因此，p16/CDKN2A缺失对鉴别MPM和这些肿瘤无价值。然而，检测t(X; 18)对鉴别滑膜肉瘤和MPM非常有价值。

BRCA1相关蛋白1(BAP1)位于3p21.1中心，在42%肿瘤中因体细胞改变而失活。BAP1广泛表达，参与转录调控等多个过程，染色质重塑或BRCA1介导的错配修复。BAP1突变是MPM频繁体细胞事件[15]。

为更好地理解MPM的分子病理机制，Joseph等[16]对13例MPM患者510个癌相关基因进行了测序。最常见的遗传改变是BAP1基因双等位失活，其中11例免疫组化染色显示，BAP1核染色消失，2例无BAP1改变，42例腹膜病变(8例多房腹膜包涵体囊肿，6例腹膜高分化乳头状间皮瘤，16例腺瘤样瘤，12例低级别浆液性癌)显示完整的BAP1核染色。这组MPM队列中其它的复发突变基因包括NF2(3/13)、SETD2(2/13)和DDX3X(2/13)。而这些基因在胸膜间皮瘤中反复突变，与MPM的发生频率明显不同，近85%的MPM有BAP1改变，而胸膜肿瘤只有20%～30%。上述发现证明了表观遗传学重要性，包括BAP1、SETD2和DDX3X修饰剂在间皮肿瘤发生中的作用，有针对性治疗机会。

Desmeules等[17]发现EWSR1/FUS-ATF1融合基因相关的恶性腹膜间皮瘤新亚型，这种独特MPM亚群的其他特征包括青年人、缺乏石棉暴露和保留BAP1表达。

2 预后相关病理因素

年龄、组织学亚型、完全肿瘤细胞减灭术和病变范围与MPM预后相关[18-19]。组织学是可靠的预后标志物。MPM中肉瘤样型和双相型少见，预后较上皮样型差[20]。上皮样型MPM细胞生长模式与预后相关，病变呈实体性生长的患者总生存期比呈管状乳头状和微乳头状生长的患者短[21]。以核特征及核分裂数构建的评分系统[22](表3)，组织学分级低级别患者的总生存期显著长于高级别患者(P=0.002)，该评分系统对上皮样型间皮瘤预后判断有明确价值。间质有大量淋巴细胞浸润患者的中位生存期长[22-23]。淋巴结是否有转移瘤和生存期相关，与有淋巴结转移或未评估的患者相比，无淋巴结转移的患者综合治疗后生存率明显增加。

表3 上皮样型恶性腹膜间皮瘤的病理学分级[22]

Ki-67增殖指数有强烈的预后价值，Ki-67增殖指数>5%的患者预后差，并且不会从联合治疗中获益[24]。PD-L1也是很好的预后标志物，在上皮样MPM中，免疫细胞表达PD-L1(克隆号E1L3N)提示更好的总生存期和无进展生存期[25]。p16纯合缺失可作为诊断和预后标志物，p16纯合缺失与MPM患者生存期缩短相关。

3 推荐病理报告

国际癌症报告协作组织建议MPM病理报告[26]必须包括内容有：(1)手术方式是穿刺术还是根治术；(2)送检器官；(3)肿瘤大体部位；(4)组织学亚型：上皮样型、肉瘤样型、双相型或MPM非特殊类型；(5)切缘情况；(6)浸润范围；(7)淋巴结是否累及；(8)病理分期。推荐内容包括：(1)是否新辅助治疗；(2)肿瘤大小，对于腹膜间皮瘤报告主体瘤大小或最大肿瘤大小；(3)每平方毫米核分裂计数；(4)新辅助治疗反应，>50%肿瘤残存，<50%肿瘤残存，无肿瘤残存；(5)伴发病理变化；(6)辅助检查，免疫组化或其他检查。

2020年3月，国际腹膜表面肿瘤组(PSOGI)发布了腹膜间皮瘤诊断、治疗和随访指南[27]。建议病理报告内容包括：组织学亚型、Ki-67增殖指数、结节状态(如果可能)。上皮样细胞亚分类(管状乳头状和实体/蜕膜样)、侵袭性、有丝分裂率、核分级和核大小是可选的。然而，大多数间皮瘤有几种生长方式，活检可能不能代表整个肿瘤。因此，该模式可以作为一个评论或在显微镜下描述，但主要组织学亚型必须在最终诊断中给出。

4 结语

MPM是一种非常罕见的恶性肿瘤，预后差。对于病理学家来说，诊断MPM仍然具有挑战性。最重要的是充分了解临床信息。最近介绍的免疫组化标志物BAP1不仅有助于诊断，也能区分良性间皮增生与MPM。年轻患者或有相关家族史的患者应测试种系BAP1突变。组织学亚型、核特征及核分裂数构建的评分系统、间质淋巴细胞浸润情况、淋巴结是否转移、Ki-67增殖指数、PD-L1表达水平和p16纯合缺失均是很好的预后标志物。推荐按照国际癌症报告协作组织的建议撰写病理报告内容。