败血症风险计算器指导下疑诊早发型败血症新生儿的抗生素管理

邵诗琪 张馨尹 冯昆 何云雁 熊小密 华子瑜

（重庆医科大学附属儿童医院新生儿科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014）

培养阳性的早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）在活产新生儿中的发病率约为0.5‰～1.2‰，然而美国疾病控制与预防中心的研究发现约5%～8%的足月儿与晚期早产儿接受了经验性抗生素治疗［1］。我国当前的新生儿败血症管理指南建议对所有疑诊EOS患儿均行血培养检查及抗生素治疗［2］，这很可能导致大量实际未感染的婴儿暴露于抗生素之下。过度使用抗生素不仅增加医疗成本、药物毒性及细菌耐药性的风险，还与坏死性小肠结肠炎、过敏性疾病、肥胖症等的发病率增加相关［3-5］，所以，最大限度地减少抗生素治疗很重要。

败血症风险计算器（sepsis risk calculator，SRC）是Kaiser Permanente研究中心根据1993～2007年美国14个医院608 014例新生儿数据，所建立的新生儿败血症风险预测模型（http://newbornsepsiscalculator.org），该模型结合了母孕期风险因素［胎龄、胎膜破裂时间、母亲产时最高体温、B族溶血性链球菌（Group Bstreptococcus，GBS）感染情况、产前抗生素使用情况］和新生儿生后早期的临床表现来预测EOS的发病风险，并推荐相应的处置管理措施［6-7］。迄今为止，国外医疗机构的回顾性和前瞻性研究报道均显示了其在降低抗生素使用率、血培养检验率等方面的有效性及安全性［8-11］，但国内尚缺乏相应临床应用报道。

我院2019年的一项研究显示，8.4%（36/428）的疑诊EOS新生儿未接受抗生素治疗且好转出院［12］，提示安全地降低抗生素使用率是可能的。因此，本研究拟观察SRC指导疑诊EOS新生儿抗生素使用的有效性、安全性，以期安全地降低抗生素使用率，为新生儿的抗生素使用决策提供临床实践经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年3～7月和2020年7～11月入住我院新生儿病房且满足纳入及排除标准的患儿为研究对象。（1）纳入标准：入院时龄≤24 h、胎龄≥35周且入院时疑诊EOS的新生儿，诊断标准参照《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》［2］。（2）排除标准：院外接受预防性抗生素治疗；有明确的EOS以外的抗生素治疗或预防的适应证（如具有感染风险的先天性疾病或先天性异常有手术指征）；母孕期资料缺失。

1.2 研究方法

基线期（2019年3～7月）纳入病例作为对照组，研究期（2020年7～11月）纳入病例作为研究组。2019年8月至2020年6月为学习期，期间我院医师学习SRC概念并熟悉其使用，逐步实现“并非所有疑诊EOS患儿均需接受抗生素治疗”的观念转变。研究期，前瞻性使用SRC对研究组新生儿进行风险评分（进入网页，输入胎龄、胎膜破裂时间、母亲产时最高体温、GBS感染情况、产前抗生素使用情况即可），并结合其入院时临床表现类别（表1）提出相应的诊疗建议：（1）推荐使用抗生素：（血培养+经验性抗生素使用或血培养+强烈考虑使用抗生素）；（2）仅评估或仅观察（血培养+生命体征评估或常规护理及观察）。SRC评分辅助临床抗生素管理决策，进行诊断性检查（血培养）并开始使用经验性静脉抗生素治疗，或采用保守方法进行常规临床护理及观察。SRC作为现有管理指南的补充，其提供的处置管理措施仅为临床医生提供参考，即主治医师可根据临床经验选择不同于SRC建议的临床诊疗，故观察SRC在我院使用的依从性亦是研究内容。同时，回顾性分析基线期对照组病例资料并将其纳入SRC，分析两组抗生素使用、血培养结果、住院时间及临床转归等情况。

本研究获得重庆医科大学附属儿童医院医学伦理委员会批准［（2020）年伦审（研）第（114）号］，并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR1800016348）。

1.3 结局指标

主要指标：抗生素使用率（住院期间研究对象使用抗生素治疗的人次数占比）；次要指标：血培养检验率（住院期间采血行血培养检验人次数占比）、住院时间（研究对象入院至出院的时间）、临床转归（出院时临床症状及感染相关实验室监测指标正常，为好转/治愈，反之为未愈/死亡）、SRC推荐的依从性（当前指南和SRC建议之间的重叠和偏离）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.3统计软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分率（%）表示，两组间比较采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 根据临床表现的新生儿败血症风险分层［7］

2 结果

2.1 一般资料

根据纳入及排除标准，入院时疑诊EOS患儿，对照组纳入284例，研究组纳入170例，疫情期间我院收治患儿总数下降，故研究组样本量较少。两组性别、胎龄、母亲年龄及出生方式比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；研究组出生体重较对照组轻（P=0.044）。见表2。

表2 一般资料

2.2 SRC评分及转归

研究组出生时、入院时SRC评分均高于对照组（P＜0.05），提示研究组病例感染风险可能更高。所有入院疑诊EOS患儿中仅对照组发现1例（0.4%）血培养阳性病例，两组最终EOS疑诊、临床诊断及确诊比例分布差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组患儿住院时间长于对照组（P＜0.05）。对照组7.7%（22/284）出院时未愈或死亡，研究组为5.9%（10/170），两组临床转归情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 抗生素使用情况及血培养检验率

研究组住院期间抗生素使用率为84.7%（144/170），较对照组降低（91.5%，260/284），差异有统计学意义（P=0.030）；研究组血培养检验率亦低于对照组（P=0.027），其中分类到管理类别④（常规护理及观察）的研究组中血培养检验率明显低于对照组（P=0.007）；研究组抗生素使用持续时间有缩短趋势，但差异无统计学意义（P=0.070）。见表4。

2.4 对SRC推荐的依从性

将对照组病例回顾性采用SRC并得到相应管理推荐，与我院实际抗生素管理相比，有58.8%（167/284）的符合率（表5）。引入SRC后，SRC推荐研究组98例（57.6%，98/170）患儿使用抗生素，但其中有6例（6%，6/98）未使用抗生素；推荐72例（42.4%，72/170）仅评估或观察，但其中有52例（72%，52/72）使用抗生素，总依从率为65.9%（112/170）。尽管对不使用抗生素建议的偏离率高，但降低抗生素使用率的目的已初步实现。

表3 SRC评分及临床转归

表4 抗生素使用情况及血培养检验率

表5 对照组抗生素使用对比SRC管理推荐 （例）

3 讨论

败血症是新生儿最常见的入院诊断之一，由于培养阳性的EOS确诊病例发生率很低，且缺乏较特异的临床表现及实验室检查，如何评估及治疗血培养阴性的新生儿败血症，各医疗机构间存在较大差异［13］。一项系统性综述表明，SRC的使用可减少新生儿经验性抗生素治疗、不必要的实验室检测及母婴分离，且不会增加婴儿病死率［14］。

与英国、加拿大等国家指南［15-16］不同，我国《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》［2］建议，有围生期高危因素的疑诊EOS新生儿，即使临床表现无异常，仍应尽早使用抗生素治疗；而本研究中，若母亲产前接受抗生素治疗或生后暂无异常临床表现，此类新生儿的SRC评分较低，不一定使用抗生素。我院作为儿童专科医院，基线期收治的疑诊EOS患儿大部分都接受了抗生素治疗且缺少客观方法分层分析其感染风险，所以笔者推测，SRC可能可以帮助控制这一特殊群体的抗生素使用。

本研究显示，虽然相较于对照组，研究组感染风险更高（出生体重更轻、出生时及入院时SRC评分更高），但SRC指导使疑诊EOS新生儿抗生素使用率减少了6.8%，且未增加不良临床转归发生率及最终EOS诊断率。其中，研究组住院时间较长可能与其入院时SRC评分较高相关，这与Arora等［17］研究结果一致。同时，血培养检验率亦随着抗生素使用的减少而下降，其中归类到常规护理及观察组的血培养检验率下降明显，减少了医疗成本及采血量增加所致医源性贫血的风险。因此，在密切监测、不增加疑诊EOS病例延迟治疗风险的前提下，SRC可减少疑诊EOS患儿的抗生素使用率、降低血培养检验率。

另一方面，就计算器本身而言，Pettinger等［18］指出，现有研究文献并不足以验证该模型的安全性，需要极大样本量的回顾性研究来确定干预措施的绝对安全性，回顾性研究又将受限于不完整或错失的观察数据，如EOS临床症状的演变及转归。本研究中，对照组有1例确诊病例，回顾性纳入SRC，其推荐管理策略为“建议经验性使用抗生素”，可认为SRC未遗漏确诊EOS病例。SRC开发团队的一项前瞻性研究［19］提示，根据风险计算器，基线期内有75%的培养阳性病例在出生时不会接受抗生素治疗，相比之下，使用美国疾病控制和预防中心2010年的指南，该比率为33%～62%，正如研究者指出，任何基于危险因素的策略都不能准确预测新生儿败血症，而且许多培养阳性败血症新生儿在生命早期可能没有任何异常症状或体征，但SRC“遗漏”如此高比例的培养阳性病例，足以引起临床医生对SRC是否会导致个别患儿治疗延误的担忧。减少人群抗生素使用的益处，是否超过偶尔的“遗漏”或“延迟”风险，很难量化，因为很难评估广泛或过度使用抗生素对个人和人群的影响。因此，本研究采用观察性研究，其过程贴近真实世界诊疗行为，结果提示，结合我国当前败血症管理指南的SRC管理，在降低抗生素使用的同时未增加患儿不良结局风险。

依从性分析提示，本研究中基线期患儿实际抗生素治疗方案与SRC推荐管理意见有58.8%的重叠，引入SRC后临床医生依从率仅65.9%。虽然SRC已在不同的临床环境，特别是欧美国家中进行了验证，但缺乏任何基于发展中国家该计算器有效性和安全性数据，故本研究中临床医生对于将SRC纳入临床实践持谨慎态度，可以理解。相关原因可能有：（1）我国与欧美等发达国家在母孕期GBS筛查及治疗策略上有差异，EOS发病率亦不同，Benaim等［20］首次评估了活产新生儿EOS发病率大于0.6‰时SRC的效用，若发病率设置为2‰，SRC仅减少1%的抗生素使用，甚至会建议对21%不需要抗生素的患儿进行治疗，提示随着发病率增加，其效果将变得“次优”；Tiskumara等［21］对亚洲地区新生儿感染的流行病学调查指出，活产新生儿EOS的发病率为0.72‰，而SRC能设置的最大发病率为0.6‰，即本地区新生儿实际感染风险可能被低估。（2）临床实践中为规避感染风险，临床医生依据异常实验室结果启动或者延长抗生素使用，以致抗生素使用率及疗程居高不下，实验室炎症指标重要的是其阴性预测价值，不应该成为是否使用或持续使用抗生素的主要决定因素［22-23］。（3）目前，研究热点聚焦于抗生素疗程把控，国内外相关研究均提示，短疗程抗生素暴露可减少抗生素相关风险且不增加反复感染及死亡风险［12，24］，相对于面临“遗漏”可能感染病例的近期风险，以及对于生命早期抗生素暴露所导致的远期不良反应的暂时“忽视”，目前，“疑诊即使用、尽早停药”的观念更为临床医生所接受。

本研究亦存在一定的局限性：（1）由于我院为儿童专科医院，用于计算EOS风险评分的母孕期数据可能记录不准确，如产妇体温等，通常难以直接获得，可能导致对实际风险评分的低估。（2）不能从出生时即进行临床观察，缺失研究对象入院前临床症状观察及描述，对生后早期的临床表现分类存在不确定性。（3）样本量有限，而影响抗生素使用决策因素众多，SRC临床实际效用可能被高估。（4）各地区间GBS筛查及产时抗生素管理策略、EOS发病率等差异，SRC在发展中国家是否具有可行性或需某种程度的调整需要慎重分析。

本研究提示，SRC减少了疑诊EOS患儿抗生素使用率且不增加不良结局风险，但是，SRC临床推广的安全性尚需从住院时间、并发症发生率和长期神经系统结局等进一步探讨，需慎重。SRC为新生儿败血症抗生素管理提供了“新”思路，建立符合基于我国人群特征的风险预测模型迫在眉睫。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。