白细胞介素-33/肿瘤发生抑制蛋白2信号在风湿病中的研究进展

陈菲菲　曹永芬　高雪琴　刘振昆　黄颖

【摘 要】 辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T细胞2（Th2）细胞因子比例平衡共同维持机体稳态，两者之间的平衡一旦被打破，将导致多种风湿病的发生和发展。白细胞介素-33（IL-33）与特异性受体肿瘤发生抑制蛋白2（ST2）结合形成IL-33/ST2信号通路，该通路通过诱导Th2型免疫应答，分泌抑炎细胞因子，同时阻止初始T细胞向Th1细胞分化，减少相关促炎细胞因子的产生，改变风湿病中Th1型炎性因子过量而抑炎因子相对缺乏的状态，从而恢复Th1/Th2平衡。因此，IL-33/ST2信号通路在风湿病中发挥着免疫抑制和免疫调节功能。

【關键词】 风湿病;白细胞介素-33;肿瘤发生抑制蛋白2;信号通路;免疫系统

白细胞介素-33（IL-33）是白细胞介素-1（IL-1）家族新成员，肿瘤发生抑制蛋白2（ST2）是IL-33的特异性受体。近年来，IL-33/ST2信号通路已在多种风湿病中得到广泛的关注，主要包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、原发性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）等。本文就IL-33及IL-33/ST2信号通路与这些疾病相关性的研究进行综述。

1 IL-33/ST2信号通路概述

免疫细胞与细胞因子相互作用，共同调节着机体的免疫系统，细胞因子分泌或功能失调是参与风湿病发生、发展的关键因素[1]。IL-33是IL-1家族新成员，其特异性受体为ST2。IL-33与ST2结合后，形成IL-33/ST2信号通路，通过该通路诱导Th2免疫应答，调控辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T细胞2（Th2）平衡，发挥炎症及免疫调节作用[2]。

1.1 IL-33的来源 IL-1是固有免疫系统的重要分子，由固有免疫细胞分泌并影响免疫细胞的生存和功能。大多数具有信号肽的细胞因子是由免疫细胞或基质细胞受到刺激后主动分泌，而IL-33主要来源于损伤或坏死的上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等细胞释放，并作为内源性危险信号或警报蛋白[3]。在稳定状态下，内皮细胞可能是构成人体中IL-33的主要细胞来源[4]。

1.2 IL-33的生物学特点 2005年，SCHMITZ等[5]

搜索了IL-1细胞因子家族成员的序列数据库，发现了IL-33。人类IL-33的编码基因位于9号染色体（9p24.1）上，包括7个外显子，N端1-3外显子编码结构包括核定位序列和染色质结合序列，C末端4-7外显子编码细胞因子结构域[6]。因此，IL-33是一个具有双重作用的蛋白，既是促炎细胞因子，又是具有调控转录功能的细胞核因子[7]。与IL-1α一样，全长IL-33细胞因子具有生物学活性，凋亡的Caspase-3、Caspase-7切割全长IL-33会导致细胞因子失活[8]。与其他IL-1家族细胞因子相反，在稳定状态下，IL-33不会被细胞主动分泌。IL-33的全长生物活性形式在细胞损坏或组织损伤后由坏死细胞释放，从而充当内源性危险信号或警报蛋白，是免疫系统的重要先驱[9]。

1.3 IL-33的受体及信号传导 IL-33受体的发现早于IL-33，多年以来，ST2一直被认为是“孤儿”受体，直到证明其是IL-33的特异性受体。IL-33与ST2结合后诱导多种细胞因子的分泌，如抗炎因子IL-4、IL-5、IL-13，致炎因子γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等[10]。ST2包含ST2L、sST2（可溶性的ST2）、ST2LV和ST2V共4种亚型，其中ST2L和sST2含量最多，在炎症反应中发挥重要作用[11]。一方面，膜表面的ST2L受体与炎症反应呈正相关增加;另一方面，sST2受体则作为诱骗受体与IL-33结合，从源头阻断IL-33/ST2L途径，从而削弱IL-33/ST2L信号通路的生物学功能，对炎症反应起到负反馈作用[12]。

ST2和IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）相互作用，结合生成IL-33受体复合物（IL-33 R1）。两种跨膜受体（ST2和IL-1RAcP）的异二聚体募集细胞内支架蛋白和激酶，包括髓样差异反应蛋白（MyD88）、IL-1R相关激酶（IRAK）、TNF受体相关因子6（TRAF6），并进一步激活促丝裂原激活蛋白激酶（MAPK，包括JNK、p38和ERK）和核转录因子-κB（NF-κB）[13]。IL-33/ST2途径最初被描述为通过激活表达ST2的Th2细胞在2型免疫中发挥关键作用[14]。这些信号转导程序的激活会影响各种细胞过程，调节细胞增殖、促进Th2细胞因子分泌、调节双调蛋白的表达等[15]。因而，IL-33/ST2信号通路参与了多种炎症疾病和变态反应性疾病的发生及发展，尤其是以Th2免疫应答为主的疾病。

2 IL-33/ST2与风湿病

风湿病是多因素疾病，遗传和环境因素均起着至关重要的作用。尽管这些疾病的特征在于不同的表型，但这些疾病通常共享与其发病机制有关的细胞因子环境。免疫细胞和细胞因子共同组成一个免疫网络，调节着机体的免疫状态。

Th细胞是调节免疫反应的核心细胞，T细胞介导的特异性自身免疫病的易感性提高，产生Th2相关的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，并在体外和体内作为Th2细胞的化学引诱剂，但也会诱导促炎细胞因子和趋化因子的分泌[16]。IL-33/ST2信号通路通过诱导多种细胞因子的产生，驱动Th2免疫应答，进而调节Th1/Th2平衡，影响Th17分化、IL-33/ST2轴的过表达，在慢性炎症性疾病中发挥关键作用[17]。

2.1 IL-33/ST2与RA RA是临床最常见的自身免疫性疾病之一[18]。慢性滑膜炎症是RA的主要病理特征，骨质侵蚀是受累关节长期慢性炎症导致局部骨破坏的结局。IL-33和ST2均在人RA滑膜中表达，在RA患者的血清和滑液中升高，并与疾病进展呈正相关，因此，血清IL-33水平也可能成为评价RA疾病活动性的指标之一[19]。在胶原诱导性关节炎大鼠模型中，IL-33不仅可以升高大鼠关节炎指数评分，并在滑膜组织中可以检测到高水平的IL-33和ST2，提示RA的活动程度与IL-33水平关系密切[20]。有研究表明，在RA患者成纤维样滑膜细胞中添加IL-33，可增强TNF-α诱导的促炎因子IL-6和IL-8的合成，以及基质金属蛋白酶水平升高，并增加NF-κB的活性，提示IL-33可能是NF-κB的转录抑制剂，对炎症反应起到负向调节作用[21]。LEE等[22]分离了与IL-33刺激的RA成纤维样滑膜细胞共培养的CD14+单核细胞，证实IL-33直接刺激CD14+单核细胞中的破骨细胞生成，加重滑膜增生，并造成明显的骨侵蚀。胶原诱导性关节炎小鼠，疾病活动期给予抗ST2中和抗体可减少关节破坏并降低促炎细胞因子IFN-γ和IL-17的水平[23]。这些发现表明，IL-33/ST2信号通路的激活，炎症细胞向关节的募集和炎症的诱导，直接或间接刺激破骨细胞生成，参与RA的发生和发展。

2.2 IL-33/ST2与SLE SLE是一种自身免疫介导的慢性疾病，其特征是严重且持续的炎症，导致多系统器官损伤及多种自身抗体的产生。王霞等[24]研究显示，SLE患儿血清IL-33和sST2水平明显高于正常儿童，提示IL-33、sST2可能参与了儿童SLE的发病过程。这项研究还强调，SLE患儿血清IL-33、sST2水平与抗ds-DNA抗体滴度也均呈正相关，而sST2相对于IL-33更能反映SLE患儿的疾病活动度。对于狼疮性肾炎患者，IL-33/sST2比值的降低常提示SLE肾脏的慢性、中重度损害[25]。另一项研究显示，血清IL-33与SLE肝损伤具有明显相关性，对SLE患者合并肝损伤有一定预测价值，血清IL-33与相关膜受体协同作用，促使MAPK信号通路被激活，诱导并加重肝损伤[26]。

2.3 IL-33/ST2与pSS pSS是一种以外分泌腺性高度淋巴细胞浸润，累及多器官、多系统的全身性自身免疫性疾病，导致唾液腺和泪腺受到淋巴细胞和自身抗体的攻击，淋巴细胞浸润还可侵及其他器官（如肾脏、肺、肝或甲状腺）[27-28]。最近的多项研究表明，IL-33/ST2可能在pSS发病机制中起重要作用;pSS患者血清IL-33水平显著高于健康对照组，尤其是pSS合并间质性肺病时更为明显，而肺间质病变是干燥综合征腺体外症状中最常见的一种[29]。还有研究发现，给予羟氯喹治疗后，pSS患者血清IL-33水平均较治疗前显著降低，由此可以推测，IL-33不仅是pSS病情进展的生物标记物，而且对疗效观察有意义[30]。

2.4 IL-33/ST2与SSc SSc指结缔组织的异常增生，不仅累及皮肤，还可累及微血管、多个内脏器官，目前发病机制尚不明确[31]。IL-33在SSc皮损组织和正常人皮肤组织中的表达具有明显差异，SSc患者血清及皮损组织中IL-33表达水平显著升高，而sST2的表达水平与健康人相比差异无统计学意义，提示跨膜结构ST2在IL-33信号的传导过程中发挥主要作用[32]。IL-33是与纤维化和SSc相关的Th2细胞诱导细胞因子，可能共同参与了SSc的发病，对促进皮肤纤维化有一定作用，为SSc的治疗提供新的可能靶点。

3 总结与展望

综上所述，IL-33/ST2参与了多种风湿病的发病，可激发和促进适应性免疫应答，在细胞损伤或坏死时大量释放，从而充当内源性危险信号或警报蛋白，发挥预警作用。另一方面，IL-33可通过与细胞表面受体ST2和IL-1RAcP结合，激活IL-33/ST2信号通路，募集MyD88、IRAK、TRAF6等信号因子，活化NF-κB和MAPK，誘导Th2免疫应答，促进相关炎症因子表达于多种免疫细胞表面，调节Th1/Th2平衡，影响Th17分化。因此，对IL-33/ST2信号传导深入研究将有助于阐明其在免疫系统中的地位，并可能为风湿病的研究与治疗提供新的方向。

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收稿日期：2020-12-31;修回日期：2021-02-03

基金项目：国家自然科学基金（81760829）;贵州省大学生创新创业训练计划项目（贵中医大创合字〔2020〕16 号）;贵州省教育厅青年科技人才成长项目（黔教合KY字〔2018〕218）;贵州省中医药管理局中医药、民族医药科学技术研究项目（QZYY-2016-080）

作者单位：1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002;2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550001

通信作者：黄颖 贵州省贵阳市云岩区飞山街 83 号，40741698@qq.com