内镜黏膜下剥离术后食管狭窄防治的研究进展

程浩譞 综述 郝建宇 刘心娟 审校

(首都医科大学附属北京朝阳医院消化内科，北京 100020)

食管癌(esophageal cancer，EC)是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，也是临床常见的恶性肿瘤之一，中晚期食管癌患者，生活质量低，5年生存率不足 20%[1]。近年来，随着消化内镜技术的不断进步，早期食管癌及癌前病变的发现率和诊断率明显提高。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是治疗早期EC及其癌前病变的主要手段，手术创伤小、患者术后恢复快、生活质量高，术后食管狭窄是这一手术的主要并发症，通常发生在黏膜缺损超过食管管径 3/4 以上的患者[2]。本文就预防和治疗内镜黏膜下剥离术后食管狭窄的方法和手段进行文献总结。

1 机械性方法

1.1 探条扩张与内镜下球囊扩张(endoscopic balloon dilatation，EBD)

20世纪60年代已有学者通过探条扩张治疗食管良性、恶性及吻合口狭窄，并显示出较好的疗效，之后出现的诸多治疗食管狭窄方法的疗效都以探条扩张疗法作为对照。Piotet等[3]回顾分析1963～2005年2652例食管狭窄，1862例经Savary-Gilliard探条扩张治疗且效果明显，能显著改善患者生活质量，但部分患者需长期、多次行扩张治疗，扩张1～23次。还有学者将探条扩张用于治疗食管癌术后吻合口狭窄，虽有明显疗效，但部分患者出现吻合口出血、胸痛、食管穿孔等并发症[4，5]，在一定程度上限制探条扩张的应用，也进一步推动EBD技术的发展。相较于探条扩张，球囊扩张的安全性更有保障，食管破裂的发生率和严重程度更低，治疗性EBD的有效率为92%(26/28)，预防性EBD的有效率为41%(12/29)，但是EBD最显著的问题是治疗次数多和治疗频率高，每例患者平均需进行4次球囊扩张，预防性EBD甚至需要在ESD术后1周内开始第1次EBD治疗，之后每周进行1次治疗。即使进行预防性EBD治疗，术后仍会发生狭窄，发生率为59%(17/29)[6，7]。因此，这2种机械性治疗手段都不能达到令人满意的效果。

1.2 食管支架

食管支架曾应用于吻合口狭窄及食管炎症遗留的瘢痕狭窄。目前，术后即刻植入食管支架也用于ESD术后食管狭窄的预防(表1)。

1.2.1 覆膜金属支架 ESD术后即刻植入覆膜金属支架对于ESD术后食管狭窄的预防作用十分明显，能有效减少术后食管狭窄的发生，即使后期出现狭窄，需要扩张治疗的次数较未置入支架者也会显著减少，其中支架组狭窄率18.2%(2/11)，平均需术后探条扩张0.45次，对照组狭窄率72.7%(8/11)，平均需术后探条扩张3.9次[8，9]。但此类支架的主要缺陷是易位和脱落，以及植入时间过长引发的局部组织过度增生等问题[9]。

1.2.2 生物可降解支架 考虑到覆膜金属支架的种种缺陷，部分学者将目光着眼于由生物可降解材料制成的食管支架。目前，生物可降解支架的材料主要有含硅镁合金、左旋聚乳酸和聚二恶烷酮。以左旋聚乳酸为材料制成的支架早期迁移率很高，很少用于食管狭窄的预防[10]。已有动物模型证实，有机硅覆盖的镁合金支架预防兔食管良性狭窄有效率可达100%(15/15)，且食管局部不会因为支架的存在而产生过度的局部组织反应[11]。因镁合金在体内降解速度较快，不能给予狭窄的食管持续的支撑作用，使用硅树脂覆盖镁合金可稳定支架结构，并通过减少镁合金与体液的接触延缓降解时间以延长支架的支撑效果。与塑料支架相比，它在2周内有可靠的支撑作用，迁移率也更低，但2周后因合金结构降解过多，支撑力明显减弱，无法对狭窄的食管提供持续的支持作用[12]。聚二恶烷酮是一种可生物降解的聚合物，已用于可吸收外科缝合线。以聚二恶烷酮为材料制成的食管支架虽较左旋聚乳糖食管支架迁移率降低，但可引起严重的局部组织增生反应，延迟黏膜愈合[10，13，14]，还有部分患者因支架降解过快，无法提供持续的支持力而达不到预防食管狭窄的目的[15]。鉴于镁合金支架在心血管支架领域的广泛应用以及2种材质支架在前期试验中展现的治疗效果，有机硅覆盖的镁合金支架更有可能成为未来食管支架的主流选择。

1.2.3 细胞外基质支架 为避免植入金属支架造成的局部组织反应，2009年Nieponice 等[16]在犬动物模型中证实经处理的猪膀胱制成的细胞外基质支架可有效预防内镜下黏膜切除(endoscopic mucosal resection,EMR)术后食管狭窄，全部有效(5/5)。有个案报道将此类支架用于先天食管闭锁修复术后吻合口狭窄的治疗[17]、食管全层破裂的修复[18]。虽然在再生医学领域，生物和非生物材料都允许用于组织器官修复，但组织工程是十分复杂的。因为这不仅需要找到适合用作人类食管支架的细胞外基质，还需要这种细胞外基质可以有效诱导刺激正常组织再生，以达到修复损伤组织的目的[17]，这成为细胞外基质实际应用的最大障碍。

1.2.4 丝素蛋白支架 丝素蛋白具有强大的生物相容性和可生物降解性，且无毒性和致癌性，已被广泛用于生物医学领域。丝素蛋白在伤口愈合的不同阶段均能有效促进细胞生长、增殖和迁移，诱导伤口愈合的过程[19]。丝素蛋白支架具有良好的生物力学性能[20，21]。Chung等[22]、Algarrahi等[23]尝试在小鼠动物模型中探究含丝素蛋白的食管支架对食管狭窄预防的有效性，结果显示食管黏膜缺损处愈合良好，未出现狭窄，组织学检查显示先前缺损部位黏膜炎症反应和纤维化较术后未经处理组明显减轻，全部小鼠均未发生狭窄。丝素蛋白支架为预防ESD术后食管狭窄提供了新思路，而且由于丝素蛋白自身特性以及在其他疾病治疗过程中的应用，其安全性是有所保障的。但目前这类支架用于预防食管狭窄的临床研究较少，治疗过程中是否会出现其他支架易迁移脱落、无法提供持续支撑力等问题，仍然不明确。

表1 食管支架对ESD术后食管狭窄的疗效

2 药物治疗

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素具有抗炎作用，因而首先被用于ESD术后食管狭窄的预防。口服糖皮质激素类药物与不做任何预防性干预措施或仅行预防性EBD相比，有效减少术后食管狭窄的发生[24，25]。但全身使用糖皮质激素有发生免疫抑制、消化性溃疡、骨折等不良事件的风险，而且糖尿病、原发性高血压患者应用受限，ESD术后在创面局部注射糖皮质激素对预防ESD术后食管狭窄的疗效有限[26～28]。有临床研究尝试通过术后口服由氢化可的松和磷酸铝制成的凝胶，使激素附于创面促进局部吸收，狭窄发生率分别为7.1%(1/14)[29]、25%(5/20)[30]；也有将类固醇激素凝胶涂抹于创面后行EBD，通过压力使凝胶渗入创面深部，狭窄发生率约为80%[31]。上述2种糖皮质激素凝胶的应用对ESD术后食管狭窄的预防效果，与口服激素相当，规避口服或局部注射激素的潜在风险，但目前相关临床试验较少，仍需更多的研究支持。

2.2 其他药物

借鉴肉毒素在贲门失弛缓症治疗中的效果[32]，有临床研究[33]将肉毒素应用于ESD术后狭窄的预防，结果显示肉毒素对食管狭窄具有一定的预防作用，狭窄发生率为6.1%(4/35)，也能减少后续因食管狭窄而进行探条扩张治疗的次数。丝裂霉素在治疗小儿腐蚀性食管炎后食管狭窄和外科治疗瘢痕中展现出可靠的疗效，也有学者尝试将探条或球囊扩张治疗食管良性狭窄后局部注射丝裂霉素，结果显示局部注射丝裂霉素可有效减轻狭窄程度、减少后续EBD治疗次数，但部分患者出现胸痛、反流和白细胞升高等并发症(24%，6/25)[34，35]。免疫调节剂胸腺肽β4[34]、抗恶性肿瘤和增生性皮肤瘢痕的药物5-氟尿嘧啶[37]、内镜下止血药物止血喷剂[38]在预防ESD术后食管狭窄中的价值在探索之中。

3 创面覆膜

3.1 羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，CMC)膜

CMC膜通过抑制黏膜缺损处TGF-β1的表达起到局部抗纤维化的作用。猪模型动物实验中，应用CMC膜虽然会发生狭窄，但狭窄程度及组织学表现均明显减轻[39]。CMC膜具有良好的水溶性，可以在数分钟内黏附于黏膜缺损处，且无论黏膜缺损的形状如何，都可以实现完整的覆盖。同时，它作为一种生物物理屏障，可有效阻隔黏膜与食物或胃酸的接触减少其对黏膜愈合的影响。作为一种透明膜，它还便于内镜下观察黏膜状况。但食团的摩擦和食管自身的蠕动会导致CMC膜的损坏甚至脱落，从而影响它的物理屏障和抗纤维化作用。临床试验中，术后即刻于创面贴附CMC膜，术后狭窄发生率为57%(4/7)。目前，相关研究尚在起步阶段，远期的疗效和潜在的缺陷仍不清楚[40]，见表2。

3.2 聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)膜

PGA膜是一种具有纤维网状结构的聚合物，可以提供修复过程中细胞粘附和增殖所需要的骨架结构，通过抑制组织反应，降低瘢痕和狭窄的形成。与CMC膜类似，PGA膜也能起到生物物理屏障作用。PGA膜可以携带药物以促进修复和伤口愈合，比如浸有糖皮质激素的PGA膜既能发挥PGA膜的优势，又能避免局部注射糖皮质激素引发的不良反应[41，42]。PGA膜已被广泛用于手术中，安全性有保障。对糖皮质激素有禁忌证的患者，单纯使用PGA膜也有较好的疗效。但与CMC膜类似，Chai等[41]和Iizuka等[43]均报道PGA膜存在脱落过早的情况。为减少PGA膜的脱落，Iizuka等[43]将PGA膜剪成小块，并用纤维蛋白胶将其黏附于创面，降低PGA膜的脱落率，狭窄率为9.1%(3/33)。Chai等[41，42]报道70例早期食管癌行ESD，将食管支架和PGA膜一同植入食管创面处，支架对食管壁的压力将PGA膜牢固固定于创面，PGA膜也增加食管壁与支架间的摩擦力，同时降低PGA膜的脱落率和支架的移位率，食管狭窄发生率及后续EBD治疗的次数均明显小于仅放置支架者，狭窄率为20.5%(7/34)。另外，由于创面的愈合是从边缘向中央进行的，部分剥离面积较大的患者经PGA膜治疗后在创面中部出现狭窄，考虑可能是在创面未完全愈合前创面中部的PGA膜已发生降解所造成的，这也是PGA膜的缺点之一。创面覆膜对ESD术后食管狭窄的疗效见表2。

表2 创面覆膜对ESD术后食管狭窄的疗效

4 细胞工程和移植技术

4.1 脂肪基质细胞(adipose tissue-derived stromal cells，ADSC)移植技术

对食管而言，膜片仍属于外源性物质，因此，学者提出使用脂肪基质细胞处理创面，以减少外源性物质的刺激。Honda等[44]将犬自体脂肪基质细胞置于磷酸盐缓冲溶液中，EMR术后注射到犬自体食管黏膜下层；Perrod等[45]将脂肪基质细胞膜片覆盖于ESD术后创面。2种方法均有效预防食管狭窄，但预防狭窄的分子生物学机制仍不明确，且脂肪基质细胞膜片黏附力较差，需外源性支持膜辅助基质细胞膜黏附，而外源性膜作为异物又会对创面造成刺激加重炎症反应。另外，由于缺少脂肪基质细胞与食管肿瘤发生之间关系的实验，在肿瘤组织剥离不完全的情况下，自体脂肪基质细胞移植是否会造成肿瘤的生长和转移仍不明确，这成为基质细胞移植进一步发展最大的阻碍。因此，仍需更深入的基础和临床研究，才能证实其安全性。

4.2 黏膜移植技术

虽然有个案报道食管ESD术后将自体胃窦黏膜移植至食管创面处可有效预防术后食管狭窄[46]，但Liao等[47]认为移植的胃黏膜可能会分泌胃酸，引起患者不适，因此，他们在ESD术后于食管其余部位行EMR，将取下的黏膜组织覆盖于ESD术后创面处，并用支架固定，狭窄率为88.9%(8/9)，但狭窄程度及后续EBD次数减少。不过其他学者的质疑这项研究缺乏对照组，不能排除用于固定黏膜的支架对食管的支撑作用，而且这种方法有造成食管额外损伤的风险[48]。黏膜移植为ESD后食管狭窄的预防提供新的思路，但同样并不成熟。

综上所述，预防和治疗ESD术后食管狭窄的方法虽种类繁多，但大多都在探索和发展之中[49]。探条扩张和球囊扩张在治疗效果、患者耐受性及安全性上仍有不足；传统支架有迁移、脱落、诱发局部组织增生等风险，新型材料支架又存在降解过快，无法提供持续支持力，或是生物材料不易获得等问题，且相关临床试验较少；糖皮质激素已被证实可有效预防狭窄，但最佳的给药途径和用药时机及剂量仍有争议；创面覆膜有脱落的风险，而且对于创面大的患者预防效果明显减低；肉毒素、丝裂霉素等其他药物、细胞工程及移植技术，虽有证据证明它们对ESD术后食管狭窄的发生有一定预防作用，但相关研究较少，其有效性和安全性不能得到保证。因此，未来仍需更多的基础研究和大样本临床试验为ESD术后食管狭窄的预防提供临床证据，以求寻找一套成熟且安全有效的治疗方案。