黄芩汤治疗溃疡性结肠炎疗效与安全性的Meta分析

高勤，陈一川，杨宸，张美珠

1.上海市中医医院，上海 200074；2.南昌大学玛丽女王学院，南昌 江西330027；3.复旦大学附属华山医院，上海 200040；4.上海静安区宝山路街道社区卫生服务中心，上海 200074

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种常见的炎症性肠病，最常发生于青壮年期，临床表现特征为持续反复发作的腹泻、黏液脓血便、里急后重等症状[1]。遗传、临床和实验研究表明，UC是一种多因素疾病，目前在全球范围都有逐步上升的趋势[2-3]。同时多项研究发现，UC癌变的发生与病程、炎性反应的严重程度和累及范围呈正相关，病程越长，病变范围越广，炎性程度越重，发生癌变的风险越高[4-7]。及时控制是UC的主要治疗原则。

目前国际公认的诊疗方案是依据UC的疾病严重程度进行治疗，轻症予以药物控制或减轻症状为目标，避免药物对患者造成过多的副作用；轻中度患者应用氨基水杨酸制剂，包括国内临床常用的柳氮磺胺吡啶(SASP)、美沙拉嗪，中重症应用氨基水杨酸制剂、免疫制剂及生物疗法进行治疗；重症患者往往需要使用糖皮质激素或手术切除进行控制[8-10]，但其临床疗效有限，且常常伴发副作用。

黄芩汤出自《伤寒论》，方剂由四味药组成，包括黄芩、白芍、炙甘草和大枣。多项前瞻性临床试验研究证实该方治疗UC显示出较好的优势，赵坤等[11]在2016年对黄芩汤与柳氮磺胺吡啶治疗UC进行Meta分析，其结果显示黄芩汤治疗UC有效率显著，副作用较少。但近年来，因为部分患者对柳氮磺胺吡啶过敏以及其相关的不良反应，治疗UC的常用药为美沙拉嗪及其他药物，该Meta分析存在一定的偏倚，需要更新相关临床试验结果，进一步检验与证实黄芩汤治疗UC的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：选取随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)的临床研究，不限定发表语言及时间。(2)研究对象：诊断标准符合UC的患者。UC缺乏诊断的金标准，主要结合临床表现、实验室检查、影像学检查、内镜检查和组织病理学表现进行综合分析，在排除感染性和其他非感染性肠炎的基础上进行诊断[2]。(3)试验干预措施：治疗组干预措施为单用或加用黄芩汤治疗；对照组干预措施为柳氮磺胺吡啶片或美沙拉嗪片常规治疗。两组随机分配，均无治疗时间、药物来源、给药途径等限制。(4)结局评价指标：主要预后指标有治愈率、总有效率，次要结果包括中医临床症状积分、免疫指标、DAI评分及用药后并发症、不良反应等。

1.2 排除标准 (1)数据重复的研究；(2)研究对象合并了其他疾病；(3)原始资料缺少或无法获取全文的文献；(4)存在统计学错误；(5)治疗前无基线水平的文献。

1.3 文献检索策略 通过检索国外医学数据库PubMed、Cochrane Library、Clinical Trials以及中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)，搜集关于黄芩汤治疗UC的RCT，检索时间截至2020年5月31日，此外追溯纳入文献的参考文献，补充相关材料。中文检索词为“黄芩汤”、“溃疡性结肠炎”。英文检索词包括“Huang qin Tang”、“PHY906”、“Huangqin Decoction”、“ulcerative colitis”、“colitis gravis”。采用主题词结合自由词检索。并且于ClinTrials.Gov检索相关注册临床试验，使用了以下两个搜索词：PHY906，ulcerative colitis OR colitis gravis。通过从相关评论和出版物中手动引用参考列表来支持电子搜索。

1.4 纳入研究的质量评价 将检索文献导入文献管理软件Endnote9.0中，由两名录人员独立筛选检索到的文献阅读题目、摘要进行归纳，排除不符合要求的文献，根据PRISMA标准，按照Cochrane评价手册Handbook5.1.0的7条评价标准[12]，对文献做出“偏倚风险低(low risk)”、“偏倚风险高(high risk)”、“偏倚风险不确定(unclear risk)”3种质量结果的判断。假设偏倚风险越低的次数越多，其研究的质量越高，来自图形的数据则通过软件进行提取分析。对于数据有疑问或者数据录入产生不同，则请第三位研究者独立对数据进行判断是否纳入。如果缺少数据，通过邮件联系作者两次获取信息，不一致处向文章作者咨询并决定。

1.5 提取结局指标 提取研究资料的基本信息、作者信息、研究对象特征、样本量、发表时间、干预措施、对照措施、结局指标、偏倚风险评价指标(随机化方法，盲法等)等，并交叉核对。主要指标：治愈率、有效率、临床症状积分、结肠镜、用药时间、用药品种及剂量、随访时间。次要指标：血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，肿瘤坏死因子(TNF-α)，白细胞介素6(IL-6)，白细胞介素10(IL-10)，白细胞介素1β(IL-1β)，DAI评分。

1.6 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行偏倚评价及异质性检验。计数资料采用风险比(RR)为效应值，计量资料采用加权平均数差(MD)或标准化均数差(SMD)，根据药物种类进行亚组分析，当I2<50%时，设定不存在统计学异质性，当I2≥50%时，可以认为研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型，分析其异质性产生因素，各效应量均给出95%可信区间(confidence interval，CI)表示，P<0.05为差异有统计学意义。对于异质性高的分析通过亚组分析以及敏感性分析探讨其异质性的来源，最后进行森林图的绘制。

2 结果

2.1 检索结果 通过检索策略供检索到相关文献321篇。通过Endnote去重后获得文献178篇，剔除1篇会议论文，阅读标题摘要剔除160篇，剔除非随机对照试验文献1篇，最终通过阅读全文纳入16篇临床研究文献[13-28]，共1 217例患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的一般特征 对所有纳入文献进行一般特征记录(表1)。本研究纳入文章均为中文文献，发表年限为2006—2019年。最小样本量为40，最大样本量为136。

表1 纳入文献的基本特征表

2.3 偏倚风险评价结果 纳入16项研究均为随机对照研究，其中有8篇采用随机数字法[16，19-20，22-26]，1篇采用抽签法[18]，均评为“low risk”，3篇仅表示采用了随机方法而未具体描述随机方案[14-15，28]，故予以评为“unclear risk”；所有纳入研究均未明确指出其盲法中分配隐藏方法，以及是否对实施者或患者采用盲法，故予以评为“unclear risk”；所有研究方案未提出选择性报告偏倚，故予以评价为“unclear risk”；数据完整性较好，可以提取主要结果，均评价为“low risk”；所有纳入的研究没有明显的其他偏倚，故其他偏倚均为“low risk”。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入14个RCT[13-22，25-28]，共纳入1 069例患者，包括试验组患者536例，对照组533例。应用随机效应模型进行分析，结果显示：黄芩汤组总有效率优于柳氮磺砒啶及美沙拉嗪组。I2=79%，异质性较高，通过亚组分析发现，黄芩汤联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的总有效率均优于联合柳氮磺胺吡啶，其差异具有统计学意义(RR=1.29，95%CI：1.22~1.39，P<0.000 01)，详见图2。

2.4.2 治愈率 纳入10个RCT[13-20，25-26]，包括246例，随机效应模型Meta分析结果显示：黄芩汤的治愈率优于西药组，其差异有统计学意义(RR=1.76，95%CI：1.40~2.22，P<0.000 01)，见图3。

2.4.3 临床症状积分

2.4.3.1 腹泻 纳入3个RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，随机效应模型Meta分析结果显示：和西药对比，黄芩汤在降低症状腹泻的积分方面没有更好的表现，差异无统计学意义(MD=-0.41，95%CI：-1.22~0.39，P=0.32)。

2.4.3.2 脓血便 纳入3个RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，随机效应模型Meta分析结果显示：和西药对比，黄芩汤在降低症状脓血便的积分方面没有更好的表现，差异无统计学意义(MD=-1.14，95%C：-1.54~1.26，P=0.84)。

2.4.3.3 里急后重 纳入3个RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，随机效应模型Meta分析结果显示：和西药比较，黄芩汤可以更好地改善里急后重症状的积分，差异具有统计学意义(MD=-0.51，95%CI：-0.9~-0.12，P=0.01)。

2.4.3.4 腹痛 共纳入3个研究，含250例患者，随机效应模型显示：和西药组对比，黄芩汤可以明显降低症状腹痛积分，差异具有统计学意义(MD=-0.39，95%CI：-0.70~-0.07，P=0.02)，见图4。

2.4.4 TNF-α 纳入6个RCT[13，19，21-22，27-28]研究，包括584例患者，随机效应模型Meta分析结果显示：和西药对比，黄芩汤能更好地降低炎症指标TNF-α的值。差异具有统计学意义(MD=-1.07，95%CI：-1.64~-0.51，P=0.000 2)，见图5。

图2 黄芩汤与西药治疗UC的临床疗效的总有效率Meta分析森林图

图3 黄芩汤与西药治疗UC临床疗效的治愈率Meta森林图

2.4.5 IgA 纳入2个RCT研究[25，28]，包括152例患者，随机效应模型Meta分析结果显示：和西药对比，黄芩汤能更好地降低IgA，差异具有统计学意义(MD=-0.47，95%CI：-0.69~-0.25，P=0.000 1)。

2.4.6 IgM 纳入2个RCT研究[25，28]，包括152例患者，随机效应模型Meta分析结果显示：和西药对比，黄芩汤不能更好地降低IgM，差异没有统计学意义(MD=0.03，95%CI：-0.12~0.18，P=0.69)。

2.4.7 IgG 纳入2个RCT研究[25，28]，包括152例患者，随机效应模型Meta分析结果显示：和西药对比，黄芩汤不能更好地降低IgG，差异没有统计学意义(MD=-1.13，95%CI：-2.23~0.1，P=0.07)，见图6。

2.5 不良反应 纳入的16篇研究中有1篇报道无不良反应[23]，有4篇报道了不良反应。其中治疗组1例恶心呕吐，1例头晕；对照组2例恶心呕吐，1例乏力，3例头晕，2例轻度皮肤瘙痒[26]；有一篇对照组出现不良反应7例，白细胞减少3例，头痛恶心3例，关节炎1例[20]。有一篇对照组发生8例不良反应，4例恶心，3例乏力，1例头晕；治疗组发生2例，1例恶心，1例乏力[19]。有一篇对照组有2例出现轻微恶心、呕吐等消化道症状，未予特殊处理，自行缓解[28]。黄芩汤组的不良反应明显少于西药组。

图4 黄芩汤与西药治疗UC临床疗效的临床症状积分Meta分析森林图

图5 黄芩汤与西药治疗UC临床疗效的免疫球蛋白IgA、IgM、IgG的Meta分析森林图

3 讨论

黄芩汤出自《伤寒论·辨太阳病脉并治》第172条黄芩汤证：“太阳与少阳合病，自下利者，与黄芩汤；若呕者，黄芩加半夏生姜汤主之”，黄芩汤组方精良，由苦寒之黄芩清热止痢，酸甘之芍药和营止痛，甘草、大枣配伍而成，被称为“万世治痢之祖”，后世治痢之方多由此化裁而来[29-30]。

近年来，随着药物的机理研究，多项研究表明黄芩汤可以降低细胞炎症反应，君药黄芩的主要有效成分是黄酮类化合物，有较多的生物学作用，包括抗自由基和抗氧化作用、抑菌作用等等。国内外高效及研究机构针对黄芩汤的作用也进入了深入的研究，有人研究了黄芩汤的一种实验室配方PHY906对癌症的影响，发现PHY906能明显增加化疗药物的抗肿瘤活性，同时还能减轻化疗药所致的胃肠道毒副作用，起到减毒增效的作用[31-33]。郑学宝等[34]和丁晓刚等[35]分别从不同分子角度研究了黄芩汤对溃疡性结肠炎的免疫调节机制，黄芩汤具有明显的抗菌、抗炎、解痉、镇痛、解热、增强免疫、保肝和抗癌等药理活性，其增强免疫、抗炎可能是治疗UC的主要机制之一。

UC病理特点主要以肠道的连续性分布的黏膜充血肿胀、糜烂和浅小溃疡为主，主要累及直肠和乙状结肠的黏膜和黏膜下层，临床以腹痛腹泻、黏液脓血便、里急后重为主要表现，UC治疗的主要原则是控制急性发作，在过去的五年中，治疗UC的药物不断增加，包括人源化单克隆抗体药物(vedolizumab)，口服janus激酶抑制剂(tofacitinib)和白介素12/23拮抗剂ustekinumab，但目这些药物前均未在国内上市，也没有大规模的多中心研究证实新药的安全性与有效性。

溃疡性结肠炎在中医上无对应的病名，根据其疾病的进展可归类于中医的“痢疾”、“泄泻”、“腹痛”等范畴，活动期病机是湿热蕴肠、气血失调，通过清肠化湿、调气和血，能够诱导临床缓解；缓解期脾虚为本，湿热稽留，久则伤肾，通过健脾补肾，兼以清肠化湿，可以维持病情缓解[36-37]。

Meta分析结果显示，黄芩汤联合西药治疗总有效率、治愈率均优于常规西药治疗组。本研究显示黄芩汤治疗UC可以明显提高治疗的总有效率并且能明显降低不良反应发生率。但不能明显降低临床症状腹泻、脓血便、里急后重、腹痛的积分，可以有效降低免疫功能TNF-α，免疫球蛋白IgA指标，并不能改善IgM与IgG。此次发现尤为重要，对于免疫机制的探讨值得更深一步的临床研究。黄芩汤治疗UC稳定，且复发率低，安全性高。本文纳入文献质量较高，其中8篇描述了具体的随机方法；本系统评价的局限性：(1)所有文献均未提及分配隐藏及盲法，可能造成选择性偏倚；(2)样本量少，均在200例以下；(3)所有文献均是中文文献，可能存在一定的发表偏倚；(4)目前评价UC常用Mayo评分，中医药缺少该客观评价指标，需要进一步深化，明确中医药的机制。SASP与美沙拉嗪均是目前治疗UC的常用药物，美沙拉嗪与SASP相比，其主要化学结构在于保留了5-氨基水杨酸(5-ASA)有效成分，去除了磺胺吡啶基团，因此克服了SASP多种不良反应的缺点，已在国内广泛应用于临床，治疗UC取得良好疗效[38-40]。赵坤等[11]的研究局限在于只总结了黄芩汤与SASP的比较，在目前西药常规疗法更新的情况下，需要对黄芩汤治疗UC进行重新的分析与评估。

综上所述，在常规的基础上联合黄芩汤或单独使用黄芩汤治疗UC能提升总有效率，改善临床症状，避免多种不良反应，安全性较好，值得临床推广应用。但该Meta纳入研究的样本量较少，存在一定发表偏倚，总体质量偏低，有待纳入更多中心、大样本的前瞻性临床试验来证实，黄芩汤治疗UC的机制尚未研究透彻，需要更深入的分子生物学、免疫学加以验证。国外已有相关机构对黄芩汤进行有效成分分析以及机制探讨，但缺少临床试验，期待更多国家愿意采用黄芩汤治疗UC。