调督解郁法针刺对癌症相关性抑郁肝气郁结证患者T淋巴细胞亚群的影响※

连建伦 张晓梅 王艳君 李艳红 吴秀敏 孙 雪

(河北省中医院肿瘤一科，河北 石家庄 050011)

癌症相关性抑郁(cancer-related depression，CRD)指的是由于癌症的诊断、治疗及并发症等因素造成患者失去正常精神状态的一种情绪病理反应。调查发现，国内恶性肿瘤患者中存在抑郁症状的比例高达25%～75%[1]，国外约为13%～40%[2]，甚至有报道显示约90%的癌症患者长期承受抑郁症状的折磨[3]。目前关于CRD的发病机制尚未完全阐明，有研究报道，恶性肿瘤可通过免疫、内分泌、神经等多系统反应诱发抑郁症状，而长时间的抑郁情绪又可作为一种慢性应激源，导致机体出现神经—内分泌—免疫系统紊乱，进一步抑制机体的免疫功能[4]。目前，西医对于CRD的治疗以非典型抗抑郁药、三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂等为主，虽具有一定的效果，但极易出现各种药物副作用，加重病情。临床发现，调督解郁针法治疗CRD肝气郁结证患者疗效显著。2017-12—2019-02，我们采用调督解郁法针刺治疗CRD患者60例，并与口服盐酸舍曲林片治疗60例对照，观察对Zung抑郁自评量表(SDS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 参照文献[5]：①临床上主要表现为持续性的抑郁心境，或对几乎所有活动的乐趣或兴趣显著减少；②结合患者的病史、体格检查或实验室结果，该心境障碍是由肿瘤的直接病理生理性结果所致；③该心境障碍无法用其他精神障碍来解释；④该心境障碍并非仅仅出现于谵妄时；⑤该心境障碍可造成有临床意义的痛苦，或可造成患者在职业、社交或其他方面的损害。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中医精神病学》[6]辨证为肝气郁结证，表现为精神抑郁，情绪不宁，善太息，胸部满闷，胸胁胀痛，痛无定处，脘闷嗳气，不思饮食，大便失常，或女子月经不调，舌苔薄腻，脉弦。

1.1.3 纳入标准 符合上述中西医诊断标准；年龄20～80岁；病程≥3个月；预计生存期>3个月；患者知情同意并签署知情同意书；本研究经河北省中医院医学伦理委员会审查通过。

1.1.4 排除标准 卡氏评分(KPS)≤30分者；过敏体质者；妊娠期或哺乳期女性；由非成瘾物质性精神障碍及精神活性物质等所致抑郁者；合并有呼吸、心力衰竭者；合并除抑郁、焦虑外等其他精神障碍病史者；入组前2周进行过药物抗抑郁治疗或心理抗抑郁治疗者。

1.1.5 剔除、脱落标准 误纳入；受试者于受试期间没有遵循治疗方案或自行进行其他治疗；受试者在受试期间，病情急剧变化或又并发了其他疾病需改用其他治疗方法者；受试者依从性较差，中途退出者；观察过程中脱落、失访、临床资料不全等原因影响疗效和安全性判定者；治疗观察过程中出现不良事件或不良反应，依照判定不能继续参加本试验者。

1.2 样本量估算方法 查阅文献[7-9]，参考其对照组和治疗组有效率π1=95.7%，π2=73.9%。采用PASS 15软件中Tests for Two Proportions检验进行样本量估算，样本Ⅰ类统计误差的概率α取0.05，Ⅱ类错误概率β取0.10，最终计算样本量n=52，按照10%脱失率计算每组应至少收入58例，因此2组共应至少收入116例病例，在本研究结束时共收入120例病例。

1.3 一般资料 全部120例均为河北省中医院肿瘤一科住院(75例)及门诊(45例)CDR肝气郁结证患者，采用随机数字表法分为2组。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例

1.4 治疗方法 2组均予肿瘤内科常规治疗，根据各肿瘤类型采取手术、放射治疗、化疗、内分泌治疗、生物治疗、靶向治疗等综合疗法治疗。

1.4.1 对照组 予盐酸舍曲林片(辉瑞制药有限公司，国药准字H10980141)50 mg，每日1次口服。

1.4.2 治疗组 在对照组治疗基础上予调督解郁法针刺治疗。取穴：百会、神庭、心俞、肝俞、脾俞、神门、太冲、太溪、中脘，双侧穴位均取双侧。操作方法：患者侧卧位，双脚呈一前一后放置(便于针刺双侧太溪穴)，针具统一使用华佗牌一次性无菌针灸针(苏州医疗用品厂有限公司)，使用0.3 mm×25 mm毫针针刺头部百会、神庭和腕部神门，使用0.3 mm×40 mm毫针针刺其他部位。皮肤常规消毒后，按照中脘、百会、神庭、神门、太冲、太溪、心俞、肝俞、脾俞的顺序进行针刺。其中中脘直刺1.0～1.5寸，百会、神庭向后平刺0.5～1.0寸，神门直刺0.3～0.5寸，太冲、太溪直刺0.5～1.0寸，心俞、肝俞呈15°角向上斜刺0.5～0.8寸，脾俞直刺0.5～1.0寸。每穴行平补平泻法，进针得气后均匀提插捻转。每日1次，留针15～20 min。每周连续治疗5 d，休息2 d。

1.4.3 疗程 2组均治疗6周。

1.5 观察指标

1.5.1 抑郁程度评价 2组治疗前及治疗2、4、6周采用SDS、HAMD进行抑郁程度评价。SDS共20个条目，其中10个条目为正向记分，另外10个条目为反向记分，分值相加为总粗分，总粗分乘以1.25后所得结果整数部分即为标准分。标准分<50分表示无抑郁，50分≤标准分<60分为轻度抑郁，60分≤标准分<70分为中度抑郁，标准分≥70分为重度抑郁[10]。HAMD分值越高，表示患者的抑郁症状越严重。HAMD分值<8分表示无抑郁，8分≤HAMD分值<20分为轻度抑郁，20分≤HAMD分值<35分为中度抑郁，HAMD分值≥35分为严重抑郁[11]。

1.5.2 T淋巴细胞亚群测定 2组治疗前后均清晨空腹取肘静脉血，采用流式细胞仪法检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，试剂盒购自艾森生物(杭州)有限公司。

1.5.3 不良反应情况 2组治疗期间记录不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组治疗前及治疗2、4、6周SDS、HAMD评分比较 见表2。

表2 2组治疗前及治疗2、4、6周SDS、HAMD评分比较 分，

由表2可见，治疗2、4、6周2组SDS、HAMD评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗4、6周2组均低于本组治疗2周(P<0.05)，治疗6周2组均低于治疗4周(P<0.05)，且治疗2、4、6周治疗组均低于对照组同期(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较

由表3可见，治疗后2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，CD8+降低(P<0.05)，且治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+低于对照组(P<0.05)。

2.3 不良反应观察 2组在治疗期间未出现常见不良反应。

3 讨论

CRD是由癌症诊断、治疗及其合并症等造成患者失去个人精神常态的情绪病理反应[12]。其发生与下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA)功能失调、免疫激活、氧化应激、硝化应激等有关，具有难治愈、易反复发作、多因素致病等特点[13]。有研究显示，CRD与机体细胞免疫功能呈负相关，可降低癌症患者的细胞免疫功能，加速肿瘤细胞的侵袭、转移，诱导血管新生，对机体的免疫功能产生抑制作用，增加疼痛敏感性，严重影响癌症患者的转归和预后[14-15]。而T淋巴细胞亚群可较好地反映恶性肿瘤患者的免疫功能状态，在恶性肿瘤的疗效评价等方面具有重要的参考价值。目前，对于CRD的治疗西医主要采用抗抑郁药物治疗，其中盐酸舍曲林是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，在临床上主要被用来治疗抑郁症以及其他疾病引起的抑郁并发症，但对患者全身脏器有一定影响，癌症患者需长期服药，且伴有多脏器功能损害，因此开展中医非药物疗法尤为重要[16-17]。近年来，针刺在CRD治疗中应用广泛，具有明显疗效，能够调节机体神经—内分泌—免疫系统，促进机体的自我修复和自身调节以促使疾病向愈，因此本研究采用调督解郁法针刺治疗CRD[18]。

中医学中无CRD对应病名，根据CRD心情抑郁、喜怒易哭、悲观失望等临床表现，可将其归属于“郁证”范畴。中医学认为，情志不舒则生郁，故郁证多为情志不遂，七情内伤，肝郁气滞所致。因肿瘤患者多脏腑功能衰败，易耗伤气血阴阳，导致五脏亏虚[19]，故治疗时当调补脏腑、畅郁宁神。本研究在“燕赵高氏针灸学术思想”指导下，形成“调督解郁”特色针法，以调整督脉、俞原同用为原则，采用百会、神庭、心俞、肝俞、脾俞、神门、太冲、太溪、中脘等穴进行治疗，其核心是“调督”和“解郁”。选取督脉百会、神庭镇静安神；配以原穴之神门、太冲、太溪，可滋水涵木，调和心神，以达阴平阳秘、安定心神之效；选用心俞、肝俞、脾俞等背俞穴，以调理五脏，调和气血；再配以胃之募穴中脘，补益气血，健运中焦，以达治病求本之功。此外，重视下针顺序，强调针刺需与患者气机升降出入相合。首先针刺中脘激发中焦脾胃之气，调动全身气机；再针督脉穴位，以通调督脉经气，镇静安神；然后针刺各原穴，调整心、肝、肾功能，滋水涵木，调和心神；最后针刺背俞穴以调整虚实，平衡阴阳。

本研究结果显示，治疗2、4、6周，2组SDS、HAMD评分均逐渐降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组同期(P<0.05)。提示调督解郁法针刺可有效改善CRD肝气郁结证抑郁状态。

研究显示，细胞免疫在机体的肿瘤免疫监视功能中扮演着重要的角色，T淋巴细胞亚群的变化情况可在一定程度上反映肿瘤患者的免疫功能，而T淋巴细胞亚群失调导致的免疫功能降低可能是造成CRD发生、发展的重要原因[20]。CD4+T淋巴细胞具有介导抗肿瘤效应，同时还参与细胞毒性T细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞的激活。CD8+T淋巴细胞可识别恶性肿瘤细胞表面的肿瘤抗原肽主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ类分子复合物，复合物激活后进一步增殖、分化为具有抗肿瘤活性的细胞毒性T细胞。CD4+/CD8+比值可反映机体的细胞免疫功能，其比值降低提示机体的细胞免疫功能降低。有研究报道，恶性肿瘤发生后，机体内的恶性肿瘤细胞可释放大量的免疫抑制因子，从而使CD3+、CD4+细胞明显减少，CD8+细胞明显增加，CD4+/CD8+比值明显降低，导致机体的免疫功能下降[21]。马博等[22]研究显示，恶性肿瘤患者抑郁情绪越严重，T淋巴细胞亚群功能越低。杜巧琳等[23]研究显示，肝郁气滞郁证患者的CD8+水平与HAMD分值呈正相关关系，提示应及早治疗抑郁症。免疫力低下、免疫学异常在郁证的发生、发展中扮演着重要的角色，动物实验研究显示，肝郁证大鼠中T淋巴细胞及B淋巴细胞的转化率明显提高，提示肝郁证存在免疫系统紊乱[24]。因此，探讨CRD患者的T淋巴细胞亚群变化对临床治疗具有十分重要的意义。本研究结果显示，2组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高(P<0.05)，CD8+均降低(P<0.05)，且治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+低于对照组(P<0.05)。结果提示，调督解郁法针刺可有效提高CRD肝气郁结证患者T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+水平，改善机体的细胞免疫功能。调督解郁法针刺通过扶正的作用，调气理血，调节脏腑功能，激发机体的免疫力，上调T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+，有利于增强机体的抗肿瘤能力及防御功能，调节CRD患者的局部微环境，进而控制癌细胞的生长及扩散，预防并抑制癌毒的再生及扩散，另一方面通过祛邪的作用，可促进入侵机体的毒邪及其代谢产物排出，减少癌毒的蓄积，从多方面抑制CRD的发生、发展，有效提高了疗效。

综上所述，调督解郁法针刺治疗CRD肝气郁结证患者，可有效改善患者的抑郁症状，可能与其上调T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+水平，增强机体的抗肿瘤能力及防御功能有关。免疫治疗是目前恶性肿瘤治疗的前沿，调督解郁法针刺在一定程度上能够激活体内免疫细胞，增强机体抗肿瘤免疫应答，具有很高的科研及临床价值。