独活寄生汤对膝骨关节炎疗效及关节液炎症因子影响的Meta分析

王康，曾凡，卢敏，廖怀章

1 湖南中医药大学 湖南长沙 410208

2 湖南中医药大学第一附属医院 湖南长沙 410007

3 邵阳正大骨伤科医院 湖南邵阳 422900

膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）是一种常见骨病，它的病变主要涉及关节软骨退变、破坏以及骨质的增生，使膝关节力线逐渐改变，最终导致的膝关节疼痛、肿胀，甚至活动受限，畸形。通过多项研究，KOA在全球的发病率接近4%[1]，超过60岁的人群发病率接近35%，且不断处于上升趋势[2]。目前研究认为膝骨关节炎的发生、发展与炎性因子有密切关系[3]。所以如何在治疗中控制并降低炎性因子成为了目前治疗此病的中重要方法。独活寄生汤有补肝肾、祛除湿、补气血、止痹痛之功，在临床中应用广泛且证实对KOA的治疗有一定效果，同时也有研究证实独活寄生汤对于降低炎症因子有一定效果，为进一步确认独活寄生汤对KOA的临床疗效及对膝关节局部炎症因子作用效果，本文对相关临床研究进行Meta分析，为临床提供参考依据。

资料与方法

1 文献纳入标准

①研究对象：符合国内外指南，确诊为KOA患者；②研究类型：必须为随机对照实验；③干预措施：治疗组干预措施为单独使用独活寄生汤或在对照组的基础上加用独活寄生汤；对照组干预措施为常规治疗；④结局指标：包含总体有效率、关节液中TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP至少一项为测量指标。

2 文献排除标准

①诊断标准或疗效标准不明确；②非RCT；③数据相同却多次发表的文献；④非人类在体实验；⑤综述、会议记录、毕业论文、护理记录、个案或专家经验等；⑥实验方法不恰当；⑦非关节液检测指标。

3 文献检索策略

计算机检索中国知网、维普数据库、中国生物医学数据库、万方数据库、pubmed、Cochrane Library6个数据库检索，以“独活寄生汤”“骨关节炎，膝”“因子”检索词单独或组合使用检索。时间为各数据库建库时间直至2020年04月05日，为了增加搜索范围，没有对日期和人口及证型施加限制。pubmed检索策略方法如图1所示。

4 文献筛选与质量评分

2名研究人员独立地进行了文献检索，并对所查文献进行查重、核实，然后阅读摘要和正文，根据纳入标准采纳符合标准的研究，根据排除标准淘汰不达标的文献，最后评价结果由2位研究者交叉筛查，由第三和第四名研究者协助解决存在分歧的文章。研究提取的信息包括：①纳入文献基本情况；②研究对象的特征；③结局指标等。选择总分为7分的Jadad量表，根据纳入的随机对照的方式、是否分配隐藏、盲法的使用情况、数据的完整性4个方面评分。（≤3分判定为低质量，＞3分判定为高质量）

5 统计学分析

本次研究分析统计得来的数据分为二分量资料和连续型资料两大类，根据类别的不同分别用危险比（OR）、均数差（MD）对统计数据进行分析，CI效应值选择95%。选用异质性指数I2指数表示各项研究间的异质性大小，I2≤50%意味着纳入的研究同质性较好，此时选用固定效应模型对统计数据进行合并分析；反之则选用随机效应模型。当总体异质性较大时，通过软件进一步对数据进行敏感性分析寻找异质性来源。本次研究由Revman5.3软件进行统计分析。

图1 pubmed数据库检索策略示意图

结 果

1 文献筛选流程及结果

初次检索出的文献共340篇，经过Endnote软件去重后有251篇再次审核，通过阅读标题及摘要后排除：综述、非人类在体实验、会议记录、护理记录、个案或专家经验、研究结论数据不一致等文献，共获得独活寄生汤治疗膝骨关节炎对炎症因子影响的随机对照试验30文献。阅读全文后，根据限定的研究纳入及排除标准最终决定纳入的文献共16篇，全部为中文文献。文献检索流程见图2。

图2 文献检索流程图

2 纳入文献的基本特征

纳入的16项[4-19]研究均为RCT，共1432例被纳入研究，其中实验组合计719例，对照组合计713例。在临床疗效研究在临床疗效判定上主要以总体有效率、关节液中TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP5个指标为标准。临床疗效分级包括临床治愈、显效、有效和无效4级标准，总体有效率作为结局指标包括临床治愈率、显效率及有效率3者之和。纳入的研究基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

3 纳入文献的质量评价

本次分析采用改进版Jadad评分量表（≤3分为判定为低质量，大于3分判定为高质量），对纳入的16项研究[4-19]进行文献质量的评估，评估结果显示：16项研究报告均为低质量研究，9 项研究[4，6-8，11，15-18]得3 分，余下 7 项研究[5，9，10，12-14，19]得分为 2 分。7 项研究[4，6，7，11，15，17，18]运用了随机数字表法，1 项研究[8]运用随机抽签法，1项研究[16]运用投硬币法，其余7项研究[16]实验只提及随机字样。所有研究数据完整。但以上文献均未将原始数据呈现，只能通过研究者得总结报告进行评价，使分析存在信息偏倚的可能。由于所有文献没有报告研究人员及受试人员施盲情况，导致实施性偏倚风险评估为高风险，但以上研究是目前所能检索到的相对质量较高的文献。研究风险偏倚图见图 2，3。

表2 纳入文献的Jadad评分

图2 纳入文献偏倚风险图

图3 纳入文献偏倚风险总结

4 干预措施比较

此16项[4-19]实验研究中，实验组为独活寄生汤加减方、或在对照组的基础上加用独活寄生汤加减方，对照组为常规治疗。

5 Meta分析结果

5.1 总体有效率 纳入文献共 11 项[4，6，811-14，17-19]研究报道了总体有效率，Meta分析检测异质性结果为：同质性较大（P=0.96，I2=0%）。故采用固定效应模型分析，结果显示：实验组治疗措施对于KOA总体有效率高于对照组 [OR=4.46，95%CI（2.88，6.92），Z=6.68，P＜0.00001]。见图 4。

5.2 治疗后关节液TNF-α值 纳入文献共15项[4-6，8-19]研究报道了治疗后膝关节液TNF-α值，Meta分析检测示存在异质性（P＜0.00001，I2=100%），选择随机效应模型，Meta分析得到的结果提示：实验组治疗措施对于降低KOA患者关节液TNF-α炎症因子效果优于对照组 [MD=-3.55，95%CI（-4.11，-2.99），Z=12.37，P＜0.00001]。见图 5。

5.3 治疗后关节液IL-1值 纳入文献共5项[5，7，10，13，16]研究报道了治疗后膝关节液IL-1值，Meta分析检测示存在异质性（P＜0.00001，I2=98%），选择随机效应模型，Meta分析得到的结果提示：实验组治疗措施对于降低KOA患者关节液IL-1炎症因子效果优于对照组 [MD=-2.62，95%CI（-3.09，-2.15），Z=10.90，P＜0.00001]。见图 6。

5.4 治疗后关节液IL-6值 纳入文献共11项[4，8-13，16-19]研究报道了治疗后膝关节液IL-6值，Meta分析检测示存在异质性（P＜0.00001，I2=96%），选用随机效应模型。Meta分析得到的结果提示：实验组治疗措施对于降低KOA患者关节液IL-6炎症因子效果优于对 照 组 [MD=-3.61，95%CI（-4.64，-2.59），Z=6.92，P＜0.00001]。见图 7。

5.5 治疗后关节液hs-CRP值 纳入的研究共3项[6，16，17]报道了治疗后膝关节液 hs-CRP 值，检测异质性（P=0.40，I2=0%），森林图示同质性大，选用固定效应模型。Meta分析得到的结果提示：两组不良反应率无显著性差异 [OR=-1.59，95%CI（-2.08，-1.10），Z=6.33，P＜0.00001]。见图 8。

6 安全性分析

纳入的16项研究共4项研究记录了不良反应，其中实验组计入719例膝骨关节炎患者，出现5例恶心、头晕患者，并为对不良反应患者进行相对应处理，停药后自行缓解；713例患者被纳入对照组，出现25例恶心、便秘，3例呕吐伴腹痛，均未处理，停药后自行缓解。

7 敏感性组分析

RevMan5.3软件分析后，关节液TNF-α、IL-1、IL-6的治疗后值示存在较大异质性，对纳入研究逐一排除进行敏感性分析，对结果无明显影响，提示meta分析结果稳定性好。

8 发表偏倚

对最终纳入超过11篇研究的总体有效率进行绘制漏斗图分析有无发表偏倚（见图9），从漏斗图上可以看出为两侧散在不对称点，结果图表明纳入的研究存在发表性偏倚。再结合纳入研究部分样本量小且质量偏低。这些因素同样是导致发表性偏倚的因素。

讨 论

图4 2组膝关节患者总体有效率Meta分析结果

图5 2组膝关节患者关节液TNF-α值Meta分析结果

图6 2组膝关节患者关节液IL-1值Meta分析结果

图7 2组膝关节患者关节液IL-6值Meta分析结果

图8 2组膝关节患者关节液hs-CRP值Meta分析结果

图9 总体有效率的漏斗图

在中医学中，膝骨关节炎归属于痹症之膝痹，中医学理论认为因肝肾亏虚，伴风寒湿邪侵袭，或因跌扑损致气滞血瘀，邪气结聚[20]。《内经·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”认为风寒湿邪对于KOA的发病有至关重要的作用，独活寄生汤中防风、秦艽具有祛风湿之功效；肉桂通利血脉兼具祛寒；细辛辛温发散，乃祛寒止痛之臣药；桑寄生、牛膝、杜仲可补肝肾，强筋骨；当归、生地黄、川芎则养血活血；茯苓、党参、甘草为补气健脾，扶助正气之佐药，以上诸药合用，祛邪不上正，扶正不碍邪。再通过临床辨证加减，达到更好的临床疗效。本研究针对独活寄生汤治疗KOA的临床疗效及对其降低炎症因子的效果进行分析，通过多种检索方式选择纳入研究实证的文献，通过大量不同的个案研究形成证据链。此次Meta分析考虑异质性的来源：1）纳入研究的患者的基本特征及病程、炎症因子的初始值、炎症指标计量单位有显著差异；2）部分治疗组单纯使用独活寄生汤，部分治疗组使用独活寄生汤联合对照组。

本研究的局限性：①纳入研究的质量低，共有7项随机研究未提及随机序列分配的方法，所有研究未提及分配隐藏以及盲法从而影响结局的准确性，而分配隐藏和随机序列等试验设计的缺陷就让选择性偏倚成为高风险，与此同时，临床治疗的疗效也有可能被高估[21，22]；②部分研究存在样本量少，样本量少得到的结果往往会与大样本的研究有差异[23]；③纳入的文献都为中文文献，在中国境内具有一定的代表性，但相较于其他国家、其他人种效果如何？需要进一步的研究证明；④临床的结局指标单位不统一。

研究展望：①研究设计严谨性，从随机序列的产生、双盲设计、分配方式隐藏，不断提高研究的方法学质量；②建立多中心多样本的试验研究，提高研究的准确性。

总结以上多项研究分析，独活寄生汤对KOA患者有较好的临床疗效，且能降低局部炎症，推荐临床单独使用或联合用药。由于纳入研究的数量及质量有限制，以上结论仍需开展多中心、双盲、隐藏分配方式以及大样本的RCT试验研究。