组织学绒毛膜羊膜炎与小于胎龄儿合并脑损伤的临床关系*

王 玉，解 欣，王伟明

(1.河北大学附属医院儿科，河北保定 071000；2.河北大学医学部临床医学系，河北保定 071000；3.河北大学附属医院妇产科，河北保定 071000 )

组织学绒毛膜羊膜炎(HCA)是指孕母没有发热、白细胞增多、心动过速、子宫压痛、羊水恶臭等典型绒毛膜羊膜炎的临床表现，但孕母胎盘的绒毛膜羊膜和蜕膜已经受到了病原体的感染并且通过病理学检查可以检测到的炎性反应。绒毛膜羊膜炎如果合并有典型的临床表现往往会引起产科和儿科医生的重视，使新生儿得到及时救护。但无临床表现的HCA亦容易导致不良的胎儿结局。据调查，全世界的小于胎龄儿(SGA)发生率约为9.7%[1]，部分SGA与母亲存在HCA有关，并且该炎症对SGA脑损伤也有非常重要的影响。随着医学科技的不断发展，SGA合并脑损伤及其引起的智力发育障碍等后遗症的问题也日渐备受关注。本文主要通过孕母胎膜、胎盘病理检查及早产儿头颅影像学检查、新生儿行为神经测定(NBNA)，探讨和分析HCA与SGA合并脑损伤之间的相互关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北大学附属医院2017年3月至2020年3月产科分娩的94例SGA，所有SGA均符合SGA诊断标准:出生体重在同胎龄平均出生体重的第10百分位以下[2]。其胎龄为28～40周。将胎膜、胎盘送去病理检查，并根据胎龄将94例SGA分为3组，分别为早产SGA(PSGA)组(n=32)、足月SGA(TSGA)组(n=31)和过期产SGA(OSGA)组(n=31)。3组SGA的母亲均无妊娠并发症(发热、胎心率异常、高血压、糖尿病等)，其胎儿也均无神经系统发育畸形和遗传代谢性疾病，其中男49例，女45例；新生儿1 min Apgar评分小于或等于8分27例，9～10分67例；分娩方式：顺产30例，剖宫产52例，臀助分娩12例。

1.2 方法

1.2.1孕母胎膜及胎盘病理检查

为明确SGA孕母的胎盘、胎膜是否存在HCA，将所有SGA母亲的胎膜和胎盘待胎儿分娩后及时送病理检查。具体方法为：在胎盘的胎膜破裂口处由专人取出部分组织送至病理科，用石蜡进行包埋、切片之后行苏木精-伊红(HE)染色，然后由病理科医师进行病理诊断，主要检测是否存在病理学炎症。从病理学上诊断HCA的标准如下：Ⅰ期，在绒毛膜板下蜕膜或纤维素内可见少量的中性粒细胞，每个高倍视野小于10个；Ⅱ期，在绒毛膜板和绒毛膜中可见较多中性粒细胞，每个高倍视野10～30个；Ⅲ期，中性粒细胞浸润至蜕膜、绒毛膜、羊膜层，每个高倍视野大于30个[3]。

1.2.2SGA的头颅影像学检查

所有入组的SGA在其出生后1周内由具有超声检查资质的医师对其进行床旁头颅多普勒超声检查(超声探头频率设定为7.5～10.0 MHz)，在出院之前每周复查1次。若颅脑超声结果显示有下述改变之一者，则认为该SGA存在脑损伤：(1)生发基质-脑室内有出血改变；(2)双侧脑室周围组织存在出血灶及梗死区；(3)双侧脑室周围白质区出现软化灶；(4)颅内其他部位出现损伤性改变，如蛛网膜下腔出血、小脑区出血、基底核变性及桥脑坏死改变等。因头颅超声在颅脑边缘区存在检查的局限性，故若头颅多普勒超声正常，但结合临床表现仍怀疑有颅内病变的SGA应对其进一步进行头颅磁共振成像(MRI)检查。若发现患儿存在上述改变之一者同样认同为存在脑损伤。

1.2.3NBNA测定

PSGA和TSGA均在纠正胎龄40周左右时由专人对其进行NBNA测定。OSGA在生后即进行NBNA测定。若有小于35分者，则认为存在有脑损伤。

1.2.4临床干预

将所有SGA均转入新生儿病房进行监护，监测其体温、呼吸、脉搏、血压、反应、肌张力情况及是否合并有吃奶差、反应差、呼吸暂停、惊厥等症状。依据头颅超声及头颅MRI检查异常并结合NBNA测定评分情况诊断出存在脑损伤的SGA[4]。对其尽早进行营养支持，静脉点滴单唾液酸四己糖神经节苷脂治疗2周，并对其给予功能锻炼，追踪随访到1周岁。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组SGA孕母HCA的发生率比较

94例SGA孕母中有HCA患者37例，发病率为39.36%。其中PSGA组孕母HCA的发生率为65.63%(21/32)；TSGA组孕母HCA的发生率为29.03%(9/31)；OSGA组孕母HCA的发生率为22.58%(7/31)。PSGA组孕母HCA的发生率明显高于TSGA、OSGA组(χ2=8.453、11.816，P<0.001)；TSGA、OSGA组孕母HCA的发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.337，P>0.05)，见表1。

表1 3组SGA孕母HCA及SGA脑损伤发生率比较[(%)]

2.2 3组SGA头颅影像学检查结果比较

头颅影像学检查结果显示，PSGA组脑损伤的发生率为78.13%(25/32)，分别为脑室周围白质损伤14例，脑室内出血5例，脑室内出血并发脑室周围白质损伤3例，蛛网膜下腔出血3例；TSGA组脑损伤发生率为38.71%(12/31)，其中蛛网膜下腔出血有5例，脑室内出血有3例，脑室周围合并脑室内出血有4例；OSGA组脑损伤发生率为32.26%(10/31)，其中脑室内出血有4例，脑室周围白质损伤有3例，蛛网膜下腔出血有2例，损伤后脑室积水改变有1例。PSGA组脑损伤的发生率明显高于TSGA、OSGA组(χ2=10.039、13.416，P<0.001)；TSGA、OSGA组脑损伤的发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.282，P>0.05)，见表1。

2.3 3组SGA的NBNA测定得分比较

PSGA组NBNA平均得分为(34.65±3.01)分,其中小于35 分的有7 例，占21.88%(7/32)；TSGA组平均得分为(36.65±2.03)分,其中小于35 分的有3 例，占9.68%(3/31)；OSGA组得分为(36.18±2.49)分,其中小于35 分的有4 例，占12.90%(4/31)；PSGA组NBNA平均得分明显低于TSGA、OSGA组(P<0.05)。在NBNA项目中，行为能力方面，生物性视听定向反应(对说话的人脸反应)和非生物视定向反应(对红球反应)失分较多，主动肌张力方面，牵拉反应失分少，颈屈、伸肌主动收缩，手握持和支持反应均失分较多。

2.4 随访

对所有SGA建立门诊档案，定期门诊复查并随访至1周岁，其中2例发生脑性瘫痪(1例为痉挛型，1例为共济失调型)，1例在8个月时出现癫痫发作(单纯局灶性发作)，1例发生脑性瘫痪合并癫痫，1例存在视力障碍，1例存在听力障碍，1例存在语言功能障碍，5例伴有智力发育迟缓。

3 讨 论

SGA在成年后患代谢综合征、心血管疾病、精神行为疾病、身材矮小等疾病的风险均高于正常出生体重儿。SGA在新生儿期导致新生儿脑损伤的情况亦有报道[5]。但脑损伤病因仍然不太明确，以往的讨论主要集中在缺氧缺血上，不过近期研究发现，孕母宫内感染对SGA脑损伤的发病有着重要的影响[6-7]。

既往研究表明，母亲若合并影响胎盘和胎儿血供的慢性疾病，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病；多胎妊娠；母亲营养状况差；胎盘异常等均可导致自发性的早产,新生儿低出生体重，SGA脑损伤[6]。有研究发现，病理证实的HCA增加了婴儿脑瘫风险，同时也暗示HCA与SGA合并脑损伤存在一定的关系[7-8]。本研究中对94例SGA孕母分娩后的绒毛膜羊膜炎胎膜、胎盘进行病理学检测，并根据SGA出生后的头颅影像学检查和NBNA测定评分显示，PSGA组脑损伤的发生率为78.13%,孕母HCA的发生率为65.63%；TSGA组脑损伤发生率为38.71%，孕母HCA的发生率为29.03%；OSGA组脑损伤发生率为32.26%,孕母HCA的发生率为22.58%。如此可知，HCA或是导致SGA脑损伤的高危因素,且胎龄越小其所致脑损伤的概率越大。由此表明在SGA脑损伤的发病机制中，HCA占有非常重要的地位，其所导致的炎性反应可直接造成脑细胞损伤[9]。另有研究表明，发展成脑瘫的新生儿脐血白细胞介素(IL)-6、IL-9、IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子水平偏高，这些细胞因子可与体内的损伤介质协同作用于SGA脑组织中的星形细胞、少突胶质细胞及轴突等，导致脑损伤的发生[10-12]。存在绒毛膜羊膜炎影响胎盘血液循环的原因是由于内皮脂多糖暴露导致氧饱和度及pH降低，进而使血流保障外周组织器官，造成脑的血流量供应不足，从而增加了对神经元的损害导致脑损伤的发生。

PSGA特征性的脑损伤形式有脑室周围白质损伤和脑室内的出血，对其脑细胞有永久的破坏作用。有研究显示，50%的囊性脑室周围白质损伤在学龄期可发展成为脑性瘫痪，部分合并脑损伤的SGA到幼儿期会合并听力障碍、视力障碍、肢体协调能力障碍、认知异常、智力低下等[13]。追踪随访本研究中所有SGA到1周岁，其中2例发生脑性瘫痪(1例为痉挛型，1例为共济失调型)，1例在8个月时出现单纯局灶性癫痫发作，1例发生脑性瘫痪合并癫痫，1例存在视力异常，1例存在听力异常，1例存在语言功能异常，5例伴有智力发育迟缓。SGA脑损伤对儿童的生长及智能发育有着重要的影响，应尽早对其进行合理干预[14-15]。NBNA评分包括20项行为神经测查，是SGA神经功能发育异常的敏感监测指标。在针对SGA的此次研究中，NBNA测评结果显示：(1)在新生儿行为能力的6项检查中，存在脑损伤的SGA在生物性视听定向反应项目和非生物视觉定向反应项目上失分较多；(2)在被动肌张力方面，存在脑损伤患儿的前臂弹回、下肢弹回失分较多。(3)在主动肌张力项目检查中，牵拉反应失分少，颈屈、伸肌主动收缩，手握持和支持反应均失分较多。(4)在原始反射检查项目上，自动踏步和放置反应失分较多。部分彩色多普勒超声检查未提示异常的SGA，其NBNA测定评分却偏低，所以对SGA仅应用彩色多普勒超声检查存在一定局限性。因此，在实际临床诊疗过程中，一些存在NBNA评分异常的SGA可进一步行头颅MRI检查，以利于精准发现病变范围。总之，影像学与NBNA评分相结合的方法可达到尽早识别SGA合并脑损伤的目的。

综上所述，HCA与SGA脑损伤有着明显相关性。建议对SGA的母亲在分娩后进行常规胎盘、胎膜病理组织学检查，以早期发现高危患儿。并应用NBNA评分和颅脑影像学检查相结合的方法，早期发现SGA脑损伤病变范围及程度，尽早对其进行干预，以利于提高SGA的生活及生存质量，减少后遗症的发生。