基于线粒体心肌能量代谢探讨从“气”治疗慢性心力衰竭

向阳 杨海燕 赵春生

【摘 要】 慢性心力衰竭（CHF）是严重威胁人类生命健康的疾病，随着对CHF病理生理的研究进展，通过调控心肌能量代谢来改善CHF越来越受重视。祖国传统医学基于“线粒体”在CHF进程中对心肌能量代谢的影响，并通过探讨气与线粒体的关系和医家在CHF中对气的运用，得出“益气”可提高线粒体心肌能量代谢水平来治疗心衰的结论。

【关键词】 气;线粒体;心肌能量代谢;慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是多种心血管疾病恶化的终末阶段，主要病理改变为心室结构损害和功能紊乱，继而心排血量减少不足以满足机体组织代谢需求，加重心脏负荷，形成恶性循环。2003年CHF流行病学显示，我国35～74岁人群CHF患病率为0.9%，由于我国人口老年化加剧，医疗水平提高，CHF患者生存期延长，加之冠心病、高血压等慢性病导致的CHF新增患者增多，CHF患病率呈持续上升趋势[1]。治疗上，现代医学主要采取消除诱因、降低心脏负荷、抑制心肌重构、降低心肌耗氧量等治疗方案，临床具有很好疗效，但患者仍易复发及反复住院。近年研究表明，CHF的发生发展除了与心室重塑和神经内分泌细胞因子系统激活密切相关之外，通过调节心肌细胞能量代谢为CHF的治疗提供了新方向[2]。

1 线粒体心肌能量代谢

1.1 正常情况下线粒体心肌能量代谢 心脏是一个高耗能、低储备的器官，作为持续舒缩器官，心脏需要大量的能量来维持其代谢和功能，而心肌直接利用的能量形式是三磷酸腺苷（ATP）。研究表明，心脏每天的ATP转换量为其体质量的15～20倍。在供养充足的情况下，95%以上的ATP产生来自线粒体的氧化代谢，仅不足5%的ATP来自糖酵解[3]，因此线粒体是心肌细胞的主要动力来源。成人心脏中线粒体约占心肌细胞体积的1/3[4]，说明正常结构和功能在心肌能量代谢中的重要性。心肌细胞线粒体能量代谢包括三个环节：底物利用、氧化磷酸化和ATP的生成，当心衰发生发展时，心肌细胞能量代谢紊乱，主要表现为底物利用的改变、氧化磷酸化损伤使ATP合成受阻和线粒体功能障碍。

1.2 CHF时底物利用的改变 底物利用是线粒体心肌能量代谢第一步，发挥着至关重要的作用。正常情况下，心脏约60%～90%的ATP来自脂肪酸（FA）的β氧化产生，其余部分主要来自葡萄糖氧化，葡萄糖和游离脂肪酸代谢产生能量保持平衡[5]。当CHF发生发展时，糖脂代谢紊乱，由于耗氧相同时，葡萄糖相对脂肪酸产生更多的ATP，心肌细胞自身保护性使游离脂肪酸代谢减少，相对依赖葡萄糖代谢。但从整体看，葡萄糖的供能并不能完全代偿脂肪酸供能的减少，总ATP生成不断减少[6]，同时脂肪酸氧化代谢的中间产物聚集加重心肌细胞损伤，线粒体对底物利用能力不断减弱，CHF不断加重。

1.3 CHF时线粒体氧化磷酸化损伤 线粒体中的呼吸链氧化磷酸化发挥着重要作用，线粒体是氧化磷酸化的重要和关键调节因子[7]。在心血管疾病发展的终末阶段，不论是长期原发性或继发性心肌损害，还是长期心脏负荷过重导致心肌失代偿，均会出现心肌结构和功能的改变，心肌细胞的改变主要表现在线粒体结构和功能的改变。线粒体是细胞内活性氧（ROS）的主要来源地，CHF时线粒体功能障碍会造成ROS的大量产生，ROS的过多蓄积也会攻击线粒体，对其造成损伤。氧化性损伤致使钙离子转运机制失常，大量钙离子进入细胞。由于线粒体是储存钙离子的细胞器，进入细胞的大量钙离子被线粒体摄取，出现线粒体肿胀变形，造成线粒体功能的损伤，还会触发线粒体所诱发的心肌细胞凋亡，进而导致的线粒体化呼吸链的功能障碍又会增加ROS的产生，从而形成恶性循环[8]。同时，线粒体功能障碍，ATP的产生和储备减少，ATP酶的活性降低，心肌细胞无足够的能量来源供应，处于“能量饥饿状态”。研究[9]证实，较正常心肌细胞比，衰竭心肌细胞产生的ATP含量以及作为能量储备指数的PCr/ATP比值都是减低的，使得心肌收缩和舒张功能下降，心排血量不足以供机体需求，从而加重心脏负荷，最终导致心肌细胞能量代谢紊乱。而结构重塑和氧化应激，也会由于心肌细胞能量代谢紊乱而激活，从而形成恶性循环。

1.4 现代医学通过改善心肌能量代谢来治疗CHF 通过优化心肌能量代谢来治疗CHF是现代医学不断尝试的方向。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是不可缺少的氧化还原反应代谢酶类的辅酶，林敏聪[10]认为NAD+能够通过影响心肌细胞能量代谢来维持心肌细胞正常功能，从而达到心肌保护，NAD+的缺乏可视为多种心脏疾病的发病机制之一，通过补充NAD+对心脏疾病进行预防或治疗。夏钰琪等[11]认为：β受体阻滞剂、RAAS抑制剂、利钠肽、SGLT抑制剂、GLP-1受体激动剂等能通过改善心肌细胞底物利用等途径优化心肌能量代谢，并提出如RAO抑制剂、曲美他嗪、雷诺嗪、过氧化物酶体增殖物激活受体等优化心肌细胞底物利用的藥物作为CHF治疗的新靶点。

综上所述，线粒体心肌能量代谢在CHF的发生发展中具有重要影响，其能量代谢水平下降程度与CHF心功能衰竭程度成正相关，所以通过监测线粒体相关结构和功能指标可体现出心功能衰竭的程度和进展。线粒体的生物发生指细胞在能量需求增加的刺激下，产生新的线粒体以增加线粒体含量的过程[12]。研究[13]表明增加线粒体生物发生对治疗心力衰竭是有益的。因此，可通过以增强线粒体心肌能量代谢和增强线粒体生物发生的治疗来达到对CHF的调控。然而现代医学对人体心肌细胞线粒体的研究有限，对其影响因素的研究存在一定的局限性，为此我们可以换一角度，从祖国传统医学着手，通过中医药手段影响线粒体水平，以达到对CHF的治疗。

2 气和线粒体的关系

线粒体在生物学范畴是细胞功能活动的主要动力来源。“气”属于中医学的重要慨念，气是构成人体和维持人体生命活动的基本物质之一。《灵枢·经脉》说：“人始生，先成精。”《素问·阴阳应象大论》说：“精化为气。”《难经·八难》说：“气者，人之根本也。”《类经·摄生类》说：“人之有生，全赖此气。”说明精是脏腑机能活动的物质基础，而气是由精化成出来、维系人体生命活动运行不息的不可或缺的物质。从功能上讲，气具有推动、温煦、防御、固摄、气化作用，因此气能行津血精液，能维持体温，能护卫机体，能维系机体内外的整体联系。气化是精气血津液等物质的新陈代谢和能量的相互转化的过程。《素问·天元纪大论》说：“物生谓之化，物极谓之变。”但都离不开气的运动，即气机，可以说，气机的升、降、出、入运动形式是一切生命活动的基础动力。不难看出，气是人体一切生命活动的原动力，而线粒体产生ATP是为机体提供能量的主要来源，二者在功能上具有共同性，可划分为同一范畴。林飞等[14]认为，气和线粒体：①都来自自然界。②都是构成生命体的微小物质。③是生命活动的物质基础，负载着生命现象。线粒体供能停止，生物反应即停止;气动而不息，气散则形亡。④功能相似，都承担着物质代谢和能量转换，主宰着整个生命过程。⑤病理变化相似，均会出现生命体多个系统或具体组织代谢紊乱，功能衰退，表现不一。张茂林等[15]认为：①本质相同：中医体系气是生命的本源，现代医学认为新陈代谢是生命的基本特征，而线粒体在新陈代谢中发挥着重要作用。②来源相似：元气由肾中先天之精气、脾胃运化之水谷精气和肺吸入之清气组成，而线粒体是细胞中唯一有独立DNA复制、转录和翻译系统的细胞器，认为线粒体来源于先天之精。③功能相近：均能推动、激发生理活动，温煦机体，防御外来病邪侵袭和调控体内细胞凋亡，固摄能量和防止体液无故流失。因此，气和线粒体可能具有相关性。

3 基于“气”中医各家对心衰治疗的研究

3.1 气与心衰的关系 根据其呼吸困难、咳嗽、乏力、水肿等临床表现，中医可将心衰归属于“喘证”“咳嗽”“水肿”“心悸”等范畴，病机主要概括为“气虚血瘀、气阴不足、阳虚水泛、痰浊阻肺、阴竭阳脱”，属本虚标实之证，本虚以气虚兼以阴虚、阳虚为主，标实以血瘀、痰饮为主，其中气虚为心衰的根本因素，贯穿了心衰的发展的始终。中医范畴的“气”，在维持正常生命活动过程中，与线粒体一样，发挥着不可或缺的作用，对“心”的影响亦是如此。心气充足，则能主血脉与藏神，使血液灌送全身，绵延不绝，使神有所藏，精神活动正常。心气虚弱，则推动血液无力，血行不畅，出现瘀血痹阻，或气化失职，水液代谢失常，出现痰浊闭阻，或阳气暴衰，阳损及阴，出现阳脱阴竭。

3.2 益气是心衰治疗的基础 气是构成人体的基本物质之一，是推动人体生命进程的重要所在，“气绝则形亡”，众医家无论是从温阳利水，或活血化瘀，或滋养心阴等方向入手治疗心衰，均以益气为基础，体现出了中医思维中“气”的重要性。郝轩轩等[16]认为黄芪具有改善心肌细胞能量代谢、强心、利尿及对血管的保护作用，延缓心衰的进程，凸显了“气”对心衰的影响。因此，以气虚为基点来研究心衰的治疗，成为各医家不断尝试的方向。

3.2.1 以益气温阳利水法治疗心衰 有医家认为，心衰的根本病机为内虚，以心阳虚损为基础。早期，表现为心气不足，兼以肺气虚;中期表现为脾气虚，脾失健运，则水湿内停;后期表现为肾阳虚衰，则水饮泛滥。刘洪伟等[17]认为心衰是以心阳气虚损为主，心阳不足则气血鼓动无力，导致周围组织器官能量供应缺乏。故治疗心衰以益气温补心阳为基础，辅以活血化瘀、温肾利水、祛饮除湿、化痰开结。孙英元等[18]认为慢性心衰的基本病机为本虚标实，本虚在于心气亏虚、脾肾阳虚，标实在于气化失司、痰饮水湿泛滥，故治疗以益气强心、温阳化湿为主，其经验方益气温阳汤在临床疗效显著。

3.2.2 以益气活血化瘀法治疗心衰 《医林改错》中说：“因虚致瘀，当以补气为主，兼顾活血”，故气虚和血瘀是气虚血瘀证症候的辨证重点，气虚和血瘀为心衰发病的重要因素，阳气虚衰，血行无力，导致血瘀。刘红艳[19]认为气虚血瘀病理特点贯穿整个慢性心衰过程，气虚血瘀是心衰发病主要病机，以益气活血汤联合通心络胶囊治疗慢性心衰（气虚血瘀），在改善心功能，提高生活治疗上取得良效。王东等[20]强调，导致心衰发生发展的基本机制是心室重塑，故临床对CHF治疗不仅局限于改善血流动力学，更重要的是兼顾到神经内分泌激活的干预和对心室重构的干预，而中药可通过多种环节发挥干预心衰病理过程的作用，并通过研究结果表明，以益气活血、化瘀通络为基本治法，治疗慢性心力衰竭患者值得临床推广研究。

3.2.3 以益气养阴法治疗心衰 在临床中心衰患者多为老年人，患者年老体衰，肾精不足，因精血同源，肾精不足以化生心血而导致血虚，血虚日久则为阴虚，加之心气不足，无力鼓动气血运行，表现为气阴两虚之证。医家张仲景在《伤寒论》中提出：“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。”指出心气亏虚则“心动悸”，阴血不足则“脉结代”，故用炙甘草汤益气养阴。李婷等[21]认为，在心衰早期，其证型以气阴两虚为主，患者因久病耗伤、七情内伤、复感外邪等病因伤及心体气阴，心为君主之官，心耗伤，则心气亏虚，气化失司，导致阴虚，血瘀亦加重，故主张以养阴益气活血汤来治疗CHF患者，并通过研究表明其能有效提高CHF患者LVEF，改善心功能，提高生活质量。

4 从气和线粒体的关系来探讨CHF的治疗

综上所述，气和线粒体具有相关性。线粒体心肌能量代谢在CHF发生发展中起着重要作用，而中医的气虚也贯穿CHF发生发展的始终。现代医学和祖国传统医学在各自的领域，均不断研究以多样手段来治疗CHF，取得一定成果。若将气和线粒体放在同一基点，以“殊途同归，其致一也”的思维，通过以“益气”为基础的中医治疗，结合针对线粒体心肌能量代谢的现代医学手段，来改善心肌能量代谢，增强或者恢复线粒体结构和功能，进而达到治疗CHF的目的。黄凯等[22]认为，中医药可通过多成分、多靶点的特点，通过抗氧化应激和改善能量代谢以達到对线粒体的治疗作用，进而治疗CHF。高想等[23]通过研究证明，利心冲剂（主要成分包括黄芪、黄精、补骨脂、益母草等）可改善大鼠心衰模型心肌细胞的能量代谢异常。张艳等[24]研究证明，冠心舒通胶囊（具有活血行气、温阳止痛之效）可通过激活与心肌能量代谢有关的PGC-1α、NRF-1、mt TFA因子，增加线粒体生物发生，从而改善和纠正CHF。白玲等[25]研究表明，芪苈强心胶囊可通过保护心肌细胞线粒体结构和功能，部分抑制CHF心肌细胞线粒体的氧化应激过程，从而抑制心室重构，延缓CHF进展。王懿等[26]强调，PGC-1α可控制核膜和线粒体膜的基因表达而被认为是调控线粒体生化的重要因子，并通过研究证明，益气活血方可促进PGC-1α的生成，改善心肌能量代谢，延缓CHF发展。因此，祖国传统医学可从“气”的角度，多途径、多靶点改善线粒体功能和生物发生，进而治疗心衰。同时，通过改善心肌能量代谢在CHF的治疗中取得良好效果。孙建军[27]通过临床研究，提出在应用曲美他嗪改善心肌能量代谢的同时，联合芪苈强心胶囊能显著改善CHF患者的心功能。周云洁等[28]发现，桂枝甘草汤联合曲美他嗪治疗可有效减轻心阳不振型CHF患者的心衰症状，改善心功能，并能延缓或逆转心室重构，保护血管内皮功能，对患者的预后有积极意义。袁志军等[29]发现，人参煎剂联合曲美他嗪治疗要优于单用曲美他嗪治疗，可有效改善CHF患者心功能情况。从上述可知，在现代医学的基础上，联合祖国传统医学治疗CHF，是医学领域的突破和未来CHF治疗的主流，值得临床推广。

5 总结及展望

目前针对CHF的治疗，通过调控心肌能量代谢来实现越来越受重视。基于现代医学对线粒体心肌能量代谢的研究，并有医家对气与线粒体相关性的研究探讨，祖国传统医学的“气”成为研究心肌能量代谢的新靶点，并从气的角度来调控心肌能量代谢、治疗心衰，取得一定成果。同时从气和线粒体入手，中西医结合来调控CHF中的心肌能量代谢，将逐渐成为主流。但是，目前以益气之法来改善线粒体心肌能量代谢的研究大多为动物实验，其对人体线粒体的具体影响有待进一步证实，同时气和线粒体的相关性并没有完全证实，一旦证实气的物质属性就是线粒体，将会促进中医药发展，促进CHF治疗的进展，使医学发展到一个新的高度。

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