家族性高胆固醇血症药物治疗新进展

黄浩敏 蔡高军

(江苏大学附属武进医院 徐州医科大学附属武进临床医院心内科，江苏 常州 213017)

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常染色体显性遗传疾病，主要由低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)基因突变引起[1]。根据基因突变类型，FH分杂合型(HeFH)和纯合型(HoFH)两大类。既往FH患病率被低估，目前研究认为FH全球总患病率约为0.4%[2]，而在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者中FH患病率约为4.8%，其中年龄<45岁的ACS患者FH患病率约为14.3%[3]，中国急性心肌梗死患者中HeFH的患病率为4.2%[4]。

FH在临床上以血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高、腱黄瘤、角膜弓和早发动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)为主要特征。LDL-C是引起ASCVD的主要危险因素，LDL-C“累积暴露”是ACS的危险因素，且独立于单次LDL-C水平[5]，造成FH患者ASCVD发病率显著高于非FH人群。HeFH患者冠心病风险较正常人增加3.5～16.0倍[6]，而未识别和治疗的FH患者，其终生患冠心病的风险更是高出一般人群约20倍[7]；HoFH患者若未经治疗，动脉硬化进展迅速，常于30岁前死于ASCVD，但早期干预可延长患者寿命10～30年[8]。因此，FH患者早期预防及治疗并发症至关重要。

目前FH的治疗方法主要包括生活方式的改善、药物治疗、脂蛋白血浆置换和肝脏移植等。不同类型FH患者治疗目标也不尽相同，合并与不合并ASCVD的成人FH患者LDL-C的目标值分别为<1.8 mmol/L和<2.6 mmol/L；儿童FH患者LDL-C的目标值<3.4 mmol/L。若难以达到上述目标值，建议至少将LDL-C水平降低50%[9]。药物治疗是治疗策略的根本，包括传统的他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、微粒体三酰甘油转移蛋白(MTP)抑制剂、新型的PCSK9抑制剂、小分子干扰RNA(siRNA)和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂等，现对FH药物治疗的最新进展进行综述。

1 他汀类药物

他汀类药物作为胆固醇合成抑制剂，是目前临床上最基础的降脂药物，除了显著降脂外，还具有改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，抗氧化和抗炎，抑制血小板聚集和抗血栓等功能。当前，他汀类药物对成人FH降脂效果的研究已相对成熟，Pang等[10]就在最新的综述里对他汀类药物在不同类型FH患者中(包括儿童及成人)的作用进行了详细的归纳总结。一项包含10项研究，共纳入1 543例儿童FH患者的荟萃分析显示，儿童FH患者使用他汀类药物降脂在短中期(8～104周)内效果良好，高中低他汀类药物剂量组LDL-C水平较基线分别下降5.84 mmol/L、3.77 mmol/L和3.28 mmol/L[11]。但关于他汀类药物对FH儿童患者远期安全性及有效性的研究甚少。一项关于对长期服用普伐他汀的FH儿童(8～18岁)患者进行20年的随访研究显示：FH患者在儿童期开始进行普伐他汀治疗，能减缓颈动脉内膜-中膜厚度的进展，降低成年后ASCVD的风险，随访未见明显的横纹肌溶解或其他严重不良事件[12]。

他汀类药物禁止应用于孕期及哺乳期FH患者，英国国家卫生与临床优化研究所指南建议：在服用他汀类药物期间需避孕；若准备怀孕，应在受孕前三个月停用他汀类药物，直到整个哺乳过程结束，以避免对胎儿产生致畸作用。但如果发生意外怀孕，应立即停止服用他汀类药物[13]，在此期间，可用胆汁酸螯合剂适度降低LDL-C水平，但此类药物会升高甘油三酯，减少脂溶性维生素的吸收，引起胃肠道不适反应[10]。

新型冠状病毒肺炎的全球爆发，改变了FH患者的身心行为方式，也给FH患者带来了明显的焦虑情绪[14]。能否在感染新型冠状病毒的FH患者中使用他汀类等降脂药物引发了热议。研究发现，新型冠状病毒在人体中复制需大量的细胞内胆固醇和脂肪酸，而大量病毒复制又会引起脂质异常，从而会进入一个恶性循环[15]。在重症监护病房治疗的新型冠状病毒肺炎患者中，有25%的患者合并心血管疾病史。Scicali等[15]因此提出，心血管事件风险增加的患者，尤其是FH患者可能容易感染新型冠状病毒，且最终可能带来不良后果。这种情况下，坚持和强化使用他汀类及其他降脂药物可充分降低FH患者的心血管疾病风险，同时也可能有助于降低FH患者感染新型冠状病毒的风险。Frías Vargas等[16]也认为，既往规律服用他汀类药物的患者，感染新型冠状病毒后有必要继续服用，且根据这些患者的心血管风险水平，在心血管风险高和非常高的患者中，包括FH患者，可能还需使用高效力的他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂等降脂药物，但遗憾的是到目前为止无相关研究予以证实。

2 胆固醇吸收抑制剂

以依折麦布为主要代表的胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储备量。与他汀类药物联合，依折麦布不仅能有效降低LDL-C水平(组间差异为16.5%，P<0.01)，还能同时降低甘油三酯、C反应蛋白、ApoB、载脂蛋白A-I以及总胆固醇等水平[17]。依折麦布或许还能改善FH患者的动脉硬化程度，通过测量脉搏波传导速度直观地呈现出来[18]。Mandraffino等[19]发现45例FH患者在使用大剂量他汀类药物的基础上联合依折麦布治疗，随访6个月后，LDL-C和脉搏波传导速度水平分别下降22.8%和8.5%。

3 MTP抑制剂

洛美他派是MTP抑制剂的典型代表药物，可直接结合并抑制MTP，从而阻碍含ApoB-脂蛋白在肠上皮细胞和肝细胞的组装，抑制乳糜微粒和极低密度脂蛋白的合成。其于2012年被美国FDA批准用于HoFH的辅助治疗。随后，Cuchel等[20]进一步验证了洛美他派在HoFH成人患者中使用安全和可靠。但Khoury等[21]指出，在洛美他派长期治疗的过程中，HoFH患者出现肝毒性、肝脂肪积累、脂溶性维生素和脂肪酸吸收受损的风险增加，建议在临床上使用洛美他派时，持续监测肝脏脂肪积累。Giammanco等[22]认为，洛美他派是一种治疗HoFH创新和有效的药物，但对于儿童和孕妇HoFH患者的远期安全性及有效性仍需进一步验证，因此该药在临床上推广使用受限。

近来日本学者[23]发现在HoFH患者中，洛美他派表现出了较好的有效性及安全性，但研究纳入样本量较小。在2020年欧洲心脏病协会上，Kolovou等[24]的研究重新让洛美他派成为关注点，该研究再次评估了洛美他派对HoFH患者的降脂效果。研究纳入12例HoFH患者，随访时间3～24个月，结果表明：加用洛美他派后，HoFH患者LDL-C水平在传统降脂方法的基础上下降56.8%，在传统降脂合用血浆置换的基础上进一步下降54%。

4 PCSK9抑制剂

PCSK9是一种主要由肝脏分泌的丝氨酸前蛋白转化酶[25]，主要在肝细胞、回肠和结肠上皮细胞、肾间质细胞和中枢神经系统中表达[26]，通过结合再循环过程中的LDLR，使其在胞内分解，导致细胞膜上的LDLR数量下降，血浆LDL-C水平升高。科学家于2003年发现，在FH患者中有两个PCSK9功能获得性基因突变，引起肝细胞表面的LDLR减少，导致血浆LDL-C水平升高[27-28]。以PCSK9为作用靶点的药物机制可分为抑制PCSK9与LDLR结合、抑制PCSK9表达或干扰PCSK9分泌[29]，如图1。2018年美国心脏协会血胆固醇管理指南推荐，ASCVD极高危患者在最大耐受剂量他汀类药物联合依折麦布治疗基础上，可考虑使用PCSK9抑制剂[30]。

图1 药物作用机制

4.1 单克隆抗体

目前临床上较常见的PCSK9单克隆抗体有evolocumab和alirocumab。一项纳入15项随机对照研究的荟萃分析显示[31]：PCSK9单克隆抗体可显著降低耐受最大剂量他汀类药物FH患者的LDL-C水平，并能改善其他血脂指标，且短期内(5～78周)具有良好的安全性。Santos等[32]的研究表明，在随访中位时间4.1年内，evolocumab能有效地降低HoFH和严重HeFH患者的LDL-C水平，且具有良好的安全性。该研究共纳入300例FH患者(其中有106例HoFH患者)，进行了中位时间为4.1年的随访，在HoFH和严重HeFH患者中，第12周的LDL-C水平较基线分别下降了21.2%和54.9%；有89.3%的患者发生了不良事件，但最常见的是鼻咽炎、流感、上呼吸道感染和头痛，总体安全可靠。alirocumab在FH患者的中远期治疗中同样安全和有效。皮下注射alirocumab 75 mg(LDL-C>8.9 mmol/L时采用150 mg剂量)每两周1次，167例HeFH患者平均LDL-C水平在第144周较基线降低48.7%，整个过程安全有效[33]。alirocumab在各年龄段成人HeFH患者中，均具有良好的降LDL-C效果[34]，且多支血管病变患者更能获益[35]。

HAUSER-RCT关注PCSK9抑制剂在儿童HeFH患者中的短期有效性及安全性，对纳入157例年龄10～17岁HeFH患者观察随访24周，结果显示，evolocumab组较安慰剂组LDL-C基线水平下降更明显(-44.5%vs -6.2%)，且两组不良事件无明显差异[36]。alirocumab在儿童FH患者中同样安全和有效，在ODYSSEY研究系列的子研究中，共纳入42例儿童HeFH患者，年龄为8～17岁(平均12.4岁)，发现高剂量组降低LDL-C水平幅度大，且有很好的安全性[37]。

脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]是ASCVD的独立危险因素[38]，FH患者中Lp(a)升高增加心血管疾病的发病风险[39]。在中国人群中将Lp(a)纳入FH新型改良诊断模型，具有良好的诊断效能[40]。因此降低Lp(a)同样是治疗FH的关键。有人发现evolocumab较LDL-C血浆置换能更有效地降低LDL-C和Lp(a)水平[41]，并且在降脂的同时，能改善颈动脉僵硬的程度[42]。alirocumab除能降低LDL-C外，同样通过一种替代途径可降低Lp(a)[43]。

4.2 siRNA

新型长效PCSK9抑制剂inclisiran近年来成为了人们关注的焦点，对于FH患者，其降脂效果丝毫不逊色于经典的PCSK9抑制剂。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，和编码PCSK9蛋白的信使RNA结合，通过RNA干扰作用降低PCSK9的信使RNA水平，阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力(图1)。它的独特之处在于患者每年只需接受2次皮下注射就可控制胆固醇水平。

Raal等[44]的研究表明inclisiran能明显降低HeFH患者的LDL-C水平，且具有较好的安全性和有效性。研究纳入482例HeFH患者，在第510天，实验组LDL-C水平较基线百分比下降39.7%，安慰剂组增加8.2%，组间差异为47.9%。在第90～540天，LDL-C水平的时间平均百分比变化减少38.1%，安慰剂组增加6.2%，组间差异44.3%。在高和极高风险患者中，siRNA降低LDL-C的效果更加明显[45]。2020年9月inclisiran获得中国国家药监局药品审评中心的一项临床许可，为中国FH患者带来了福音。

5 ANGPTL3抑制剂

尽管PCSK9抑制剂在HeFH患者中取得良好的成效，然而对于LDLR功能基本缺失的HoFH患者，获益极其有限[32]。2002年，Koishi等[46]在老鼠动物模型中发现过度表达或静脉注射ANGPTL3会升高血液中的脂质水平。随后，Dewey等[47]对58 335例人群进行ANGPTL3外显子测序后纳入53 532例人群进行临床研究，再一次验证了ANGPTL3基因突变或药物抑制均能降低血脂含量和ASCVD的风险。

evinacumab是一种新型的ANGPTL3抑制剂，作用机制如图1。2017年，FDA授予evinacumab治疗HoFH患者高胆固醇血症的突破性治疗方案名称，目前该药有多项临床研究注册(表1)。Banerjee等[48]在含有9例HoFH患者的概念验证试验中发现，evinacumab对LDLR的活性无明显影响，但能抑制ANGPTL3，降低HoFH患者的LDL-C水平，下降峰值出现在用药后的第4～12周(下降峰值为-58%±18%)；并且evinacumab可能对携带几乎完全丧失LDL-C结合能力的2类或3类突变基因的患者也有效，而这类患者从传统降脂药物，如他汀类药物和PCSK9抑制剂中获益十分有限[48]。另一项研究纳入65例HoFH患者，随访时间24周，结果显示evinacumab组LDL-C水平较基线下降幅度明显高于安慰剂组(-47.1%vs 1.9%，P<0.001)[49]。

表1 evinacumab在ClinicalTrials上已注册临床试验的基本信息

6 其他

抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACL)的降胆固醇新药——bempedoic acid(BA)可降低LDL-C水平，其进入体内后，被极长链酰基辅酶A(CoA)合成酶1活化，与CoA之间以硫酯键相连形成活性产物BA-CoA，该活性产物可竞争性地抑制CoA与ACL的结合，从而减少乙酰CoA的产生，抑制体内脂类合成。在他汀类药物或依折麦布调脂治疗的基础上，服用BA可进一步降低LDL-C水平，且对于已接受最大剂量他汀类药物治疗或不耐受他汀类药物治疗的患者均有效[50]，此外，BA对ASCVD、HeFH和高风险初级预防患者同样具有降脂安全性和有效性[51-52]。另一种过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂gemcabene，作为目前HoFH患者的降脂辅助用药，也可能显著降低该类患者的LDL-C水平[53]。

7 总结

FH患者的用药选择从传统的他汀类药物时代大跨步迈向了他汀类药物后时代，PCSK9抑制剂、siRNA和ANGPTL3抑制剂等药物相继登上降脂舞台。但因为新药价格较为昂贵，临床使用经验不足，远期使用安全性有待考究等原因，目前他汀类药物联合依折麦布仍是大部分FH患者的第一选择。随着对FH基因突变及分子机制的不断深入研究，越来越多的作用靶点被人类揭开面纱，FH患者的药物选择会越来越多。