常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法治疗失眠的Meta分析

王新强 冯明霞 赵信科, 卢玉俊 蒋虎刚, 汪鸣 李应东,

(1 甘肃中医药大学，兰州，730000； 2 甘肃中医药大学附属医院，兰州，730020)

失眠是患者对睡眠质量不满足及白天生理功能受影响的一种主观感受，其基本特征是睡眠质量降低，入睡和(或)睡眠维持困难，并伴有白天疲劳、乏力、头晕、记忆力减退等表现的临床综合征，目前已成为全球性公共卫生问题之一[1-2]。研究表明，失眠在成年人的发病率为33%～50%，其中女性的发病率较男性更高[3-4]。研究发现，随着生活方式改变后，失眠的发病呈现出明显的年轻化趋势，学生是年轻失眠患者的主要发病人群[5-6]。目前失眠的发病机制尚不清楚，但研究发现，失眠发病机制主要与不良情绪-认知神经环路密切相关，其中支持条件性高觉醒和认知神经信息处理增强的机制和(或)中枢神经系统从觉醒中退出的抑制能力受损是其核心机制[7]。

《素问·阴阳应象大论》记载：“阴阳者,天地之道也,万物之纲纪,变化之父母,生杀之本始,神明之府也,治病必求于本”，《景岳全书·卷一》：“元阳者，即无形之火，以生以化，神机是也”，故元阳对人体各脏腑的生理活动具有温煦与推动作用，而元阴主一身之阴，具有濡养、宁静脏腑的作用。《素问·生气通天论》记载：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”，认为燮理阴阳是疾病治疗的根本。失眠属“不寐”“目不瞑”“不得眠”“不得卧”等范畴[8]，其病多因外邪内侵、情志过极、饮食不节、气血亏虚、失治误治等导致气血失和、阴阳失调、阴不敛阳而发病。《灵枢·口问》记载:“阳气尽，阴气盛，则目暝，阴气尽而阳气盛，则寤矣”，更加印证了阴阳失和是失眠的基本病机特点。《素问·举痛论》“思则心有所存，神有所归，正气留而不归，故气结矣”，《灵枢·邪客》记载：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”，思虑过度不仅使脾运化失职，致气血化生不足，同时亦暗耗心血，气血不足致神失所养，神不安则不寐。多项临床研究也证实，补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠具有较好的临床疗效，因此补肾滋阴、益气养血法治疗失眠不仅具有中医理论支持，而且具有相关临床数据支持[9-11]。

Meta分析[12-13]是以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究，并对这些研究的结果进行统计分析的方法，能够为临床决策者提供更为客观的临床依据。因此本研究采用Meta分析的方法，系统评价了补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂联合常规治疗在干预失眠中的临床疗效，为补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂广泛应用于临床治疗失眠提供更加充分的临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 计算机检索 本研究通过计算机检索方法，检索的中文数据库包括：国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)；检索的外文数据库包括：PubMed、Cochrane Library。

本研究检索中文数据库时检索词有：补肾、滋阴、益气、养血，失眠、不寐、睡眠障碍、目不瞑，临床观察、临床研究、临床疗效。

检索外文数据库时检索词有：invigorating the kidney、reinforcing kidney、nourishing kidney、nourishing yin、replenishing qi、supplementing qi、nourishing blood，Insomnia、sleep disorders、sleep disorder，clinical observation、clinical study、clinical research、clinical effect、clinical efficacy。

1.1.2 手工检索 对《世界睡眠医学杂志》的相关失眠文献进行手动检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 有关常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂比较单纯常规治疗失眠的随机对照试验(RCT)。

1.2.2 研究对象 依据《中国失眠障碍诊断和治疗指南》《失眠症中医临床实践指南》《中国成人失眠诊断和治疗指南》关于失眠的诊断标准，所有纳入的研究对象均符合失眠诊断标准；本研究以65岁为基准，将平均年龄>65岁定义为老年，<65岁定义为中年，并进行年龄相关的亚组分析。

1.2.3 干预措施 对照组采用常规治疗；观察组在常规治疗基础上联合补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂。

1.2.4 质量评价标准 采用Cochrane系统评价手册5.3中关于RCT的偏倚风险评估工具，对所有纳入研究的偏倚风险进行分析和评价。

1.3 排除标准 非临床随机对照试验；无关键结局指标的文献；不能体现治则的文献；重复发表的文献；研究数据有误或不全的文献；不能获取全文的文献。

1.4 结局指标 本研究主要观察的结局指标为：1)临床总有效率；2)匹兹堡睡眠质量指数；次要结局指标为3)中医症候积分；4)睡眠质量；5)入睡时间；6)睡眠时间；7)睡眠效率；8)日间功能障碍；9)睡眠障碍；10)催眠药物等。

1.5 资料提取 所有文献由2名研究人员根据纳入、排除标准独立筛选文献，如在筛查过程中意见不一致时通过与第3位研究人员协商讨论解决。

1.6 统计分析 通过RevMan 5.3软件进行数据统计分析。计数资料的效应指标以相对危险度(RR)表示，连续性资料选择以加权均方差(WMD)为效应指标，计量资料选择以均方差(MD)为效应指标，对应的各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性(P≥0.01，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性(P<0.01，I2>50%)，则进一步分析异质性来源，明显的临床异质性或方法学采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析，单纯的统计学异质性采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究共检索到相关文献917篇，去除重复文献165篇，摘要阅读后剔除596篇文献，全文阅读后剔除144篇文献，最终纳入12篇文献，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究表 本研究最终纳入12个RCT研究，所有研究对象的基本资料无明显差异，具体见表1。

表1 文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评分 本研究中纳入的12篇研究均采用改良后的Jadad质量评价表评价其质量，具体结果见表2。

表2 改良Jadad量表评价文献质量

2.4 纳入研究的偏倚风险评价 本研究纳入的12篇文献均接受偏倚风险评价，具体结果见表3，图2。

表3 文献偏倚风险评估表

图2 文献偏倚风险评估图

2.5 结局指标Meta分析

2.5.1 对失眠患者匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂对失眠患者匹兹堡睡眠质量指数的改善效果时，共纳入8篇[14-16，18-19，21-22，25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=99%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的匹兹堡睡眠质量指数，差异有统计学意义(MD=-3.12，95%Cl为-4.60～-1.64，P<0.000 01)。亚组分析结果显示，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂在改善失眠患者PSQI方面，相对中年人群而言，老年人群临床获益更多。见图3。

图3 匹兹堡睡眠质量指数

2.5.2 对失眠患者中医症候的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者中医症候的改善作用时，共纳入4篇[14，17，21-22]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在很大异质性(I2=94%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的中医症候，差异有统计学意义(MD=-3.19，95%Cl为-5.27～-1.10，P=0.003)。见图4。

图4 中医症候积分

2.5.3 对失眠患者睡眠质量的提高效果 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者睡眠质量的提高效果时，共纳入8篇[15-17，20，22-25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=89%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的睡眠质量，差异有统计学意义(MD=-0.43，95%Cl为-0.61～-0.25，P<0.000 01)；亚组分析结果显示，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂在改善失眠患者睡眠质量方面，相对中年人群而言，老年人群临床获益更多。见图5。

图5 睡眠质量

2.5.4 对失眠患者入睡时间的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者入睡时间的改善作用时，共纳入8篇[15-17，20，22-25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=85%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的入睡时间，差异有统计学意义(MD=-0.34，95%Cl为-0.47～-0.20，P<0.000 01)；亚组分析结果显示，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂在改善失眠患者入睡时间方面，相对中年人群而言，老年人群临床获益更多。见图6。

图6 入睡时间

2.5.5 对失眠患者睡眠时间的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者睡眠时间的改善作用时，共纳入8篇[15-17，20，22-25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=90%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的睡眠时间，差异有统计学意义(MD=-0.23，95%Cl为-0.43～-0.03，P=0.02)。见图7。

图7 睡眠时间

2.5.6 对失眠患者睡眠效率的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者睡眠效率的改善作用时，共纳入8篇[15-17，20，22-25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=95%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的睡眠效率，差异有统计学意义(MD=-0.39，95%Cl为-0.36～-0.16，P=0.000 8)；亚组分析结果显示，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂在改善失眠患者睡眠效率方面，相对中年人群而言，老年人群临床获益更多。见图8。

图8 睡眠效率

2.5.7 对失眠患者日间功能障碍的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者日间功能障碍的改善作用时，共纳入8篇[15-17，20，22-25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=84%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的日间功能障碍，差异有统计学意义(MD=-0.73，95%Cl为-0.16～-0.40，P<0.000 1)；亚组分析结果显，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂在改善失眠患者日间功能障碍方面，相对老年人群而言，中年人群临床获益较多。见图9。

图9 日间功能障碍

2.5.8 对失眠患者睡眠障碍的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者睡眠障碍的改善作用时，共纳入6篇[15-17，22，24-25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的睡眠障碍，差异有统计学意义(MD=-0.42，95%Cl为-0.69～-0.16，P=0.002)。见图10。

图10 睡眠障碍

2.5.9 对失眠患者催眠药物的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者催眠药物的改善作用时，共纳入6篇[15-17，22，24-25]失眠相关临床研究，经异质性检验发现纳入研究结果之间存在异质性(I2=95%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的催眠药物使用频率，差异有统计学意义(MD=-0.54，95%Cl为-0.87～-0.19，P=0.002)。见图11。

图11 催眠药物

2.5.10 对失眠患者临床总有效率的改善作用 本研究为明确补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂对失眠患者临床总有效率的改善作用时，共纳入8篇[14-15，18-23]失眠相关临床研究，所得研究结果之间无异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。研究结果显示，与对照组比较，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂能够显著改善失眠患者的临床总有效率，差异有统计学意义(MD=1.23，95%Cl为1.16～1.31，P<0.000 01)；亚组分析结果显示，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂在改善失眠患者临床总有效率方面，老年组与中年组差异无统计学意义。见图12。

图12 总有效率

2.6 发表偏倚分析 采用漏斗图法对临床总有效率进行发表偏倚分析，漏斗图呈左右不对称分布，提示存在一定发表偏倚。见图13。

图13 总有效率漏斗图

3 讨论

人的睡眠占生命时间的1/3，因此正常睡眠对维持人体健康意义重大。研究表明，失眠与阿尔茨海默病、心律失常、高血压、乳腺癌等疾病的发生明显相关[26-28]。研究发现，正常睡眠不仅能够促进排泄觉醒期产生的代谢废物、维持细胞内外环境稳态、减少体能消耗以及修复氧化应激的损伤，而且有利于记忆信息的删除、巩固、转移、整合以及大脑在觉醒期获取大量记忆信息[29]。研究表明，正常的睡眠结构包括非快速眼动睡眠期(NREM)和快速眼动睡眠期(REM)，而非快速眼动睡眠期(NREM)又可分为4期，其中S1、S2为浅睡眠期，S3、S4为深睡眠期[30-31]。正常睡眠每晚经历4-5个周期，每个睡眠周期大约90～110 min，对人体最重要的是REM。匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)是评估失眠患者睡眠质量的重要量表，能够客观、全面地评估失眠患者的睡眠质量。本研究亚组分析发现，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂在睡眠质量、入睡时间、入睡效率等相关结局指标方面，相对中年人而言老年人临床获益更大。研究发现，褪黑素的分泌具有夜峰昼谷的节律特点，对昼夜生物节律具有明显的调节作用，但褪黑素的分泌老年人明显低于中青年；同时因为环境的改变，老年人心理耐受能力明显下降，焦虑、抑郁、孤独等心理疾病的发生率明显增加；而且老年人脏腑功能减退，常表现出肾精不足、气血亏虚、肝肾阴虚、阴不敛阳等特点[32-33]。基于研究结果，本研究推测补肾滋阴、益气养血法的中药汤剂、复方制剂通过滋补肾精、调和气血机制制约阳亢，并引阳入阴从而改善老年患者阴虚阳亢证候，因此对老年人群具有更明显的疗效。研究发现，生活方式的改变使得更多的中青年存在熬夜、生活压力大、运动减少、饮食辛辣刺激等问题，常导致生物钟紊乱、间断性失眠等。本研究通过亚组分析发现，在日间功能障碍结局指标中，相对于老年人而言年轻人获益更多，推测可能与中青年脏腑功能旺盛、机体调节能力相关。本研究发现，常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂对失眠患者的中医症候、睡眠障碍、催眠药物等临床结局指标具有显著的改善作用，同时能够明显提高失眠患者的总有效率。因此本研究得出常规治疗联合补肾滋阴、益气养血法中药汤剂、复方制剂能够明显改善失眠患者的症状，提高失眠临床疗效。

本研究因为纳入的12篇文献质量一般、文献样本量较小、文献中治疗失眠的基础用药剂量及疗程不一致等问题，故所得结果存在一定的应用局限性，因此在后期研究中还需大样本、高质量的临床随机对照试验进一步证实研究结果。