中国人群年龄相关性黄斑变性危险因素的Meta分析

张 浩，高 静，柏丁兮，刘锐芮，钟懿珠，梁 芸

0引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)是一种与年龄相关的眼底黄斑区的变性类疾病，患者常表现为双眼先后或者同时发病，视力呈进行性、不可逆性损害，是导致50岁以上老年人失明及中心性盲的重要原因之一。随着我国医疗卫生水平的不断发展和老年人口的增加，我国ARMD患病率也呈逐渐增高的趋势[1]，ARMD患者已超过4000万[2]，现已跃居为我国老年人第三大致盲原因[3]。ARMD导致的视功能损害不仅严重影响老年人的生活质量[4]，而且至今尚无有效的预防和干预措施，给患者及其家庭带来沉重的心理困扰和经济负担[5]。为了探讨有效的预防和干预措施，减少ARMD的发生，许多研究者对ARMD的危险因素展开了研究；但由于受研究对象、样本类型、地域及研究类型等因素的影响，得出的结果不尽相同。现有研究表明，除年龄是其公认的独立危险因素外[6]，不同研究者对ARMD其他危险因素还有较大的争议[7-8]。因此，本文通过检索国内外公开发表的关于我国人群ARMD危险因素的相关文献进行Meta分析，探讨影响我国人群ARMD的有关因素，为今后ARMD的防治工作提供参考依据。

1资料和方法

1.1资料纳入标准：(1)研究类型：队列研究、病例-对照研究。(2)研究对象：经中华医学会眼科学会眼底病学组制定的《老年性黄斑变性临床诊断标准》[9]或国际年龄相关性黄斑病变分级系统[10]证实的年龄相关性黄斑变性患者。(3)暴露因素：ARMD的危险因素。(4)结局指标：各种可能相关的危险因素所导致的ARMD。排除标准：(1)会议文献；(2)数据不完整的文献；(3)重复发表文献；(4)非中、英文文献。

1.2方法

1.2.1文献检索策略计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集有关中国人群ARMD危险因素的研究，检索时间均从建库至2019-12。检索策略采取主题词和自由词相结合。英文关键词包括：Retinal Degeneration、Macular Degeneration、Age Related Maculopath、Retinal Degenerationrisk factors、related factors、influence factor、predictors、factors、China、Chinese、Mainland China等；中文关键词包括：视网膜变性、黄斑变性、黄斑水肿、湿性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、危险因素、影响因素、预测因素、原因、相关性等。

1.2.2文献筛选与资料提取文献的筛选与数据提取由2名研究者独立进行并交叉核对，如遇分歧，则通过2名研究者讨论或由第三方仲裁解决。文献筛选时首先按照纳入排除标准阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：(1)纳入文献的基本信息，包括论文题目、第一作者、研究地区、样本量等；(2)纳入研究的基本信息，包括研究人群年龄、性别、诊断标准、随访时间等；(3)质量评价的关键要素；(4)所关注的危险因素和结果测量的数据。

1.2.3纳入研究的偏倚风险评价由2名研究者独立按照纽卡斯尔-渥太华量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)的8个条目进行纳入研究的质量评价。在文献质量评价过程中如有意见不一致，则由2名研究者协商或第三方仲裁解决。NOS量表由3个维度8个条目组成，满分为9分。其包括研究对象选择4个条目(4分)、组间的可比性1个条目(2分)、结果/暴露因素测量3个条目(3分)，将评分<4分定义为低质量研究，4～6分定义为中等质量研究，≥7分则为高质量研究。得分越高表示偏倚风险越低[11]。

统计学分析：Meta分析采用RevMan 5.3软件。统计结果采用比值比(odds ratio,OR)及95%可信区间(confidence interval,CI)表示。Meta分析采用倒方差法对OR进行合并。纳入文献的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，并根据I2值评价异质性大小，当P>0.10且I2≤50%，表明各研究结果的异质性不具有统计学意义，则采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.10，I2>50%，表明研究结果具有异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。若数据不能进行效应量合并，则采用描述性分析解释结果。当单个危险因素分析纳入文献数≥10篇，采用RevMan5.3软件漏斗图并结合Begg检验的定量分析结果，评价纳入文献的发表偏倚。

2结果

2.1文献筛选流程及结果计算机检索共获得相关文献4301篇，通过初筛排除、阅读全文后最终纳入27个研究，其中23个病例对照研究[12-34]进行Meta分析，4个队列研究[35-38]进行描述性分析，共计204 767例研究对象；文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果。

2.2纳入文献的一般特征与偏倚风险评价结果纳入文献的一般特征及偏倚风险评价结果见表1。

表1 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1吸烟共纳入10项研究[13,16-19,22,25,28,31,33]。各研究结果的异质性不具有统计学意义(P=0.29，I2=17%)，故选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示：吸烟是ARMD的危险因素[OR=2.30，95%CI(1.95，2.71)，P<0.0001](图2)。

图2 吸烟对ARMD影响的Meta分析。

2.3.2高血压共纳入6项研究[13,16,21-23,25]。各研究结果具有异质性(P=0.0006，I2=77%),则用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：高血压是ARMD的危险因素[OR=1.55，95%CI(1.23，1.95)，P=0.0002]，见图3。采用逐个剔除文献的方法进行敏感性分析，但前后Meta分析结果无显著差异，表明合并结果稳定(表2)。

图3 高血压对ARMD影响的Meta分析。

表2 高血压指标的敏感性分析

2.3.3 HTRA1 rs11200638共纳入4个病例对照研究[24,28-29,32]。各研究结果具有异质性(P=0.04，I2=64%),则采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：HTRA1 rs11200638是ARMD的危险因素[OR=4.35，95%CI(2.53，7.48)，P<0.0001]，见图4。采用逐个剔除文献的方法进行敏感性分析，当剔除Zhuang等[32]的研究时异质性明显降低(P=0.49,I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：[OR=5.73，95%CI(3.65，9.00)，P=0.0001]。表明Zhuang等[32]的研究是异质性的主要来源，但前后Meta分析结果无显著差异，表明合并结果稳定(表3)。

图4 HTRA1 rs11200638对ARMD影响的Meta分析。

表3 HTRA1 rs11200638指标的敏感性分析

2.3.4 CFH Y402H共纳入7项研究[12,23,26-28,30,34]。各研究结果的异质性不具有统计学意义(P=0.66，I2=0%)，故选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示：CFH Y402H是ARMD的危险因素[OR=3.28，95%CI(2.51，4.28)，P<0.00001]，见图5。

图5 CFH Y402H对ARMD影响的Meta分析。

2.3.5 LOC387715 rs10490924共纳入4项研究[14-15,20,29]。各研究结果具有异质性(P=0.03，I2=66%),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：LOC387715 rs10490924是ARMD的危险因素[OR=7.09，95%CI(3.48，14.44)，P<0.00001]，见图6。采用逐个剔除文献的方法进行敏感性分析，当剔除吴琳等[20]的研究时异质性明显降低(P=0.16，I2=46%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：[OR=8.67，95%CI(5.27，14.27)，P<0.00001]。表明吴琳等[20]的研究是异质性的主要来源，但前后Meta分析结果无显著差异，表明合并结果稳定(表4)。

图6 LOC387715 rs10490924对ARMD影响的Meta分析。

表4 LOC387715 rs10490924指标的敏感性分析

2.4描述性分析结果纳入4个队列研究[35-38]，均为英文文献，共涉及5个危险因素。因无法合并数据，故进行描述性分析。He等[35]研究表明糖尿病性视网膜病变与发生湿性ARMD[HR=3.42，99%CI(1.48，7.90)，P<0.001]和干性ARMD[HR=3.89，99%CI(1.35，11.23)，P=0.001]的风险独立相关；Ho等[36]研究表明在5a随访期内白内障手术与ARMD发病存在流行病学证据[HR=2.68，95%CI(1.55，4.66)，P<0.001]；Change等[37]研究表明长期暴露于NO2或CO的环境中会显著增加ARMD的发生风险，其结果分别为[HR=1.91，95%CI(1.64，2.23)，P<0.001]，[HR=1.84，95%CI(1.5，2.15)，P<0.001]；Wu等[38]研究表明慢性HBV感染的患者患任何类型的ARMD的风险是未感染者的2倍，并且HBV感染使ARMD病程缩短了0.9a[HR=1.41，95%CI(1.23，1.63)，P<0.001]。

2.5发表偏倚评价本研究通过采用Revman5.3软件绘制漏斗图(图7)，并结合Begg检验对纳入文献≥10篇的单个危险因素进行发表偏倚评价。结果显示，吸烟：Z=1.77，P=0.076，说明发表偏倚较小。

图7 吸烟指标的Meta分析漏斗图。

3讨论

3.1纳入研究的方法学质量分析最终纳入的23个病例-对照研究中，21项的研究质量评价得分≥6分，仅有2项得分为5分，表明文献总体质量在中等及以上。其中19项[12-19,21-25,27-31,33]研究保证了病例组与对照组年龄的基线水平无统计学差异；1项研究[19]的病例组与对照组样本量均>450例，且来源于全国12个大城市的16家三甲医院眼科；1项研究[13]未明确阐述样本来源所属地域。纳入的4项[35-38]队列研究中，研究质量评价得分均≥6分，表明文献总体质量在中等及以上，所有研究均明确了研究对象的来源和资料收集时间，说明了随访时间；但4项队列研究均来自于台湾省，可能存在地域的选择偏倚。

3.2危险因素本研究中吸烟是ARMD的危险因素，与晓琴等[39]、戚沆等[40]研究结果一致。主要是香烟中含有大量潜在的氧化剂，如焦油、NO、CO等能引起组织氧化损伤，即通过氧化应激反应刺激黄斑区，从而增加ARMD的发生风险；长期吸烟还能激活α-肾上腺素能受体，使眼部血管收缩，导致脉络膜血流减少，进而影响视网膜色素上皮细胞碎片清除，最终导致其在Bruch膜上沉积，也会引起ARMD的发生。吸烟作为最重要的可修正因素，在日常生活中医务工作人员应积极讲解吸烟所带来的危害，倡导吸烟人群戒烟。本研究中高血压病是ARMD的危险因素，与佟甜等[41]的研究结果一致。这可能与患者长期血压升高使动脉管壁增厚、动脉硬化，导致眼部组织血流减少，视网膜缺血缺氧从而损伤视网膜色素上皮层，促使ARMD发病及加重[42]。因此，医务工作人员及家属要重点评估高血压患者的血压控制情况，及时做好药物服用情况及血压的监测。研究表明，ARMD的发生是由环境和遗传因素共同作用的结果，遗传与ARMD的发生和发展有密切的关联[43]。本研究发现HTRA1 rs11200638基因是ARMD的又一危险因素，这与李武靓等[24]研究结果一致，可能是HTRA1编码一种热休克丝氨酸蛋白酶，在人体的视网膜中进行表达，主要调节细胞外基质蛋白多糖的变性，利于多种变异的蛋白酶进入眼部组织；但其蛋白变异可能会破坏Burch膜的完整性，更利于脉络膜毛细血管透过细胞外基质侵入视网膜，从而导致ARMD的发生[44]。本研究发现，CFH Y402H基因是其危险因素，与既往研究结果一致[30,34]。这可能与Y402H基因是补体因子H基因中最常见的危险变异体，其变异可能会改变视网膜色素上皮及脉络膜层CFH与C反应蛋白的亲和力，降低了自身对补体活化的抑制能力，造成对与补体相关的脉络膜血管、Burch膜的损害，从而导致ARMD发生[45]。LOC387715基因也是我国人群ARMD的危险因素，这与吴琳[20]、Xu等[29]研究结果一致。该基因型是位于人类染色体10q26.13上的一个假定基因，其SNPrs10490924基因是一个有关联性的遗传标记，会导致伴有邻近区域的ARMD发生致病变异[46]。其功能变异会产生一种线粒体蛋白，导致相关的线粒体能量代谢和动态平衡被破坏，产生反应性氧化物，使细胞产物堆积，进而损害眼部组织功能[15]，从而增加ARMD的发生风险。

DR与ARMD的发生风险独立相关，这与Hahn等[47]研究一致。DR是糖尿病患者最常见的眼部并发症，研究表明这两种疾病具有相似的致病特征，这可能与血糖水平升高和糖耐量降低导致黄斑区视网膜色素上皮异常和玻璃膜疣面积增加有关[35]。因此，在日常生活中医务工作人员及家属要重点监测患者的血糖变化和服药情况，减缓糖尿病并发症的发生。本研究结果显示，白内障手术史会增加晚期ARMD的发生风险[6]，但这与国外有关研究尚不能一致，这一结论并未有大样本的随机对照试验进行验证[48]。这可能是由于术后相关炎症的介导，当眼部血水屏障受损发生炎症反应时，会增加与炎症和水肿相关的血管通透性导致ARMD的发生[49]，老年人群要定时进行眼部检查，及时发现白内障等眼部疾病，避免眼部疾病的发生发展对视力造成损害。大量的研究表明，长期与空气污染接触会导致呼吸系统、心血管系统等多种疾病的发生[50-51]。本研究发现长期暴露于NO2会使ARMD的发生风险显著增加近2倍，暴露于CO也会使ARMD的发生风险增加84%。这可能与NO2是活性氮的一种成分，活性氮、活性氧与CO一起作用形成氧化应激反应和慢性炎症损害视网膜黄斑区，从而影响ARMD的发生有关[37]。因此，我们应该加强环境保护，减少空气污染，出行时配戴眼镜保护眼睛。据国外研究显示[52-53]，HBV感染已被确定为ARMD的危险因素。本研究通过在中国人群中进行随访观察发现HBV感染的患者发生ARMD的风险是未感染者的2倍。这可能与HBV感染在人体中具有长期性，会导致视网膜色素上皮细胞损伤；另一方面病毒性肝炎也可能导致肝功能障碍，并可能降低补体成分C3，C4和CFH的水平，最终导致替代性补体途径激活和玻璃疣形成[38]。因此，普通人群要积极到社区卫生保健部门进行乙肝疫苗注射，在日常生活中要形成良好的生活习惯保护肝脏。

3.3研究的局限性(1)个别危险因素纳入文献数量较少，可能会对结果存在一定影响；(2)随访时间5～14a，队列研究结果观测的时间截点不一致；(3)由于受纳入研究地区的影响，全国区域可能存在地区的选择性偏倚。

综上所述，当前证据显示，吸烟、高血压、HTRA1 rs11200638基因、CFH Y402H基因、LOC387715 rs10490924基因、DR、白内障手术、NO2、CO、HBV感染是年龄相关性黄斑变性的危险因素。因此，今后还需开展多中心、大样本的流行病学研究去进一步明确我国人群年龄相关性黄斑变性的危险因素。