非酒精性脂肪性肝病的进展性肝纤维化影响因素分析

孙立平，李晶华，洪彩玲，郭朝辉，赵进凤，孙立珍

（首都医科大学密云教学医院感染性疾病科，北京 101500）

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种除外酒精、病毒、遗传等明确的引起肝脏损伤的因素外，以脂肪在肝脏中堆积为特征的临床综合征。NAFLD可发展成非酒精性脂肪性肝纤维化，最终进展为肝硬化及终末期肝病，甚至肝癌[1]。肝纤维化是NAFLD进展的中间阶段，是目前能够预测的肝脏不良结局的最佳方式，而在NAFLD患者中评估其是否合并肝纤维化对预后十分重要[2]。肝纤维化在NAFLD中早期不易识别，常常在出现并发症时才能诊断，因此进展期肝纤维化的早期诊断较为困难。据报道[3]，NAFLD患者中有17%～21%同时伴有肝纤维化。虽然肝脏活检是目前评估NAFLD是否伴有进展性肝纤维化的金标准，但其有创性限制了在人群中的广泛应用。NAFLD纤维化评分是近年来评估NAFLD患者肝纤维化的一种非侵入性评分系统[4]，可以通过血液学指标来评估进展期肝纤维化的发病危险因素。基于此，本研究NAFLD纤维化评分分析NAFLD进展性肝纤维化患者的相关危险因素，以期为患者预后提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年9月～2020年6月首都医科大学密云教学医院收治的192例NAFLD患者临床资料，其中男性110例，女性82例；年龄13～63岁，中位年龄46岁。纳入标准：均符合《非酒精性脂肪肝性肝病防治指南》中的相关诊断标准，脂肪含量＞9.15%可诊断为NAFLD[5]；排除标准：①合并慢性疾病如血液病、肾病、甲状腺疾病、恶性肿瘤、心功能不全等的患者；②同时合并病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性及酒精性脂肪肝等特定肝脏疾病者；③服用药物、炎症性肠病、胃肠外营养等可造成肝脏脂肪沉积的特殊情况。

1.2 方法 收集患者一般资料，包括性别、年龄、身高、体重、腰围（waist circumference，WC）、体质指数（body mass index，BMI）；实验室资料，包括血小板（platelet，PLT）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）。采用NAFLD评分系统[2]（NAFLD fibrosis score，NFS）对NAFLD进展性纤维化进行诊断，计算方法：NFS=-1.676+0.0.37×年龄（岁）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受损/糖尿病（是+1，否+0）+0.99×AST/ALT比值-0.013×PLT（×109/L）-0.66×ALB（g/dl）；当NFS积分＞0.676时表明有显著肝纤维化，而当NFS＜-1.455时可排除进展期肝纤维化的可能性，当NFS评分在-1.455～0.676时为不能确定。本研究根据NFS评分结果将NFS积分＞0.676设为进展性纤维化组，-1.455～0.676设为不确定组，＜-1.455设为无纤维化组。

1.3 统计学方法 采用GraphPad Prism 5软件对数据进行统计分析。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，多组件比较采用单因素方差分析；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析NAFLD进展性纤维化的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 进展性纤维化组61例（31.77%），无纤维化组96例（50.00%），不确定组35例（18.23%）。三组BMI、AST/ALT、FBG、腰围、AST、ALB、PLT、HDLC比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组性别、年龄、ALT、TG、TC、LDLC比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组一般资料比较（n，）

表1 三组一般资料比较（n，）

注：与无纤维化组比较，aP＜0.05；与不确定组比较，bP＜0.05

2.2 多因素Logistic回归分析NAFLD进展性纤维化的影响因素 以NAFLD是否合并进展性纤维作为因变量，以临床资料各指标作为自变量，应用多因素Logistic回归对数据进行统计分析，结果显示腰围、BMI、AST/ALT是NAFLD进展性肝纤维化的危险因素，而HDLC是保护因素，见表2。

表2 多因素Logistic回归分析NAFLD进展性纤维化的影响因素

3 讨论

目前NAFLD已经成为一个全球性的公共健康问题，尤其是其患病率明显升高，在未来将成为终末期肝病和肝脏移植的最主要原因[6]。NAFLD的危害程度与疾病本身的严重程度关系密切，研究表明[2]，NAFLD患者肝纤维化平均7～10年进展一个等级，因此进展期肝纤维化的诊断在临床中非常重要。既往主要是通过肝脏穿刺活检术进行评定，其有创检查，大多数患者难以接受，就使早期发现肝纤维化较为困难。目前血液检测指标在NAFLD进展性纤维化的诊断中是一种简单、可靠且可广泛应用的方法[7]，其中血清ALT、AST、ALB已成为评估肝功能的有效标志物[8]，因此NFS评分对NAFLD的长期预后具有预测价值。

本研究根据NFS评分将NAFLD患者分为3组，其中进展性纤维化组61例（31.77%），无纤维化组96例（50.00%），不确定组35例（18.23%）。三组BMI、AST/ALT、FBG、腰围、AST、ALB、PLT、HDLC比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组性别、年龄、ALT、TG、TC、LDLC比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。多因素Logistic回归分析显示，腰围、BMI、AST/ALT、PLT是NAFLD进展性纤维化的独立危险因素。近年来随着生活方式的改变，代谢综合征的发生率逐渐增加，有研究者认为[9]，代谢综合征是代谢紊乱现象在全身的综合表现，而代谢紊乱在肝脏的表现则为非酒精性脂肪肝。腰围、BMI反映了机体的脂肪水平，脂肪含量越多，肝细胞发生脂肪病变的程度就越严重，继而导致肝细胞的氧化供能障碍，使得肝细胞发生炎性坏死，肝细胞内的ALT、AST溢出细胞外进入血液循环，导致外周血液中ALT、AST升高[10]。同时也有研究表明[11]，AST与ALT相比更能预测进展性肝纤维化，AST水平增高预示患者存在肝实质损害的风险，AST/ALT＞1被发现与进展性肝纤维化相关。随着腰围和BMI的增加，NAFLD发生纤维化的风险随之增加，Fassio F等[12]研究中对NAFLD患者进行肝脏活检后的4～5年发现，约有1/3的患者发生了进展性肝纤维化，而肥胖和BMI与肝纤维化进展有关。PLT对NAFLD进展性纤维化也具有重要影响，因肝是血小板生成素合成的主要场所，脂肪肝纤维化是肝细胞受损，合成蛋白的能力下降，血小板生成素相应的合成减少，继而导致PLT减少，同时这也解释了ALB下降的原因[13]。肝脏同时是脂类和糖类代谢的枢纽，肝脏纤维化导致肝细胞的结构和功能受损，进而导致血脂、血糖的异常。因此，这些因素相互影响，共同促进NAFLD向纤维化进展。

综上所述，腰围、BMI、AST/ALT、PLT是NAFLD进展性纤维化的独立危险因素，HDLC是保护因素。因此通过监测这些指标，早期发现诊断并干预NAFLD进展性纤维化对控制并发症及改善预后具有重要意义。