急性创伤性出血患者早期应用氨甲环酸对凝血功能的影响

陈汀劳 骆慧莎 赵珍喜 徐美玲 吴敬伦

创伤后出血仍然是创伤患者早期死亡的主要原因[1]。严重创伤出血可诱发机体凝血功能障碍,即创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)[2]。近期研究表明[3],TIC加重出血危险,其增加了救治难度和病死率。早期纤溶酶降解纤维蛋白被认为是TIC和大出血的关键因素之一[4]。氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是一种抗纤溶剂,用于预防创伤性出血[5]。尽管TXA在临床的应用广泛,对院内严重出血患者有潜在的临床益处,但其在院前环境中用于创伤患者出血治疗的有效性尚不清楚[6-7]。2019年第五版欧洲创伤救治指南建议在创伤性出血患者早期使用TXA[1]。本研究对创伤性出血患者进行TXA早期干预,评估凝血变化。

临床资料与方法

一、一般资料

纳入标准:(1)院前的创伤指数(trauma index,TI)≥10分[8]。(2)创伤与第一次采集血样之间的时间<1 h。排除标准:(1)有活动性血栓事件。(2)对TXA过敏。(3)TI>17分或已合并弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。(4)有严重感染、血液系统疾病和严重肝肾功能异常。(5)心肺复苏或院前死亡。

共收集2019年5月至2020年9月经江门市人民医院急诊科收治的118例急性创伤性出血患者, 其中男性91例,女性27例;年龄14～73岁,平均(43.9±1.4)岁。采用回顾性研究,随机分为TXA组和对照组,每组59例,其中TXA组男性45例,女性14例;年龄14～73岁,平均(44.3±15.2)岁。对照组男性46例,女性13例;年龄17～73岁,平均(43.6±14.6)岁。两组患者年龄、性别、创伤部位、院内再次评估的创伤严重度评分(injury severity score,ISS)、休克指数、晶体液、胶体液差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究获江门市人民医院医学伦理委员会批准(20190116-20)。

表1 两组基本资料比较[例(%)/M(QL～QU)]

二、方法

所有创伤性出血患者在创伤现场第一时间建立静脉通道,采集第一份血样,TXA组静脉滴注TXA 1 g,对照组未使用TXA。当患者到达医院急诊科后采集第二份血样,采集的血样分别保存于2%柠檬酸钠1∶9凝血试验管和肝素锂抗凝管。采用血凝仪,4 000 r/min 离心3 min取血浆,检测凝血酶原时间(prothrombin time,PT),参考值10.5～13.5 s、激活部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT),参考值22.5～34.0 s、纤维蛋白原定量(fibrinogen,FBG),参考值1.8～4.0 g/L、D2聚体(D-dimers,DD)参考值<0.55 mg/L。采用血栓弹力图仪进行血栓分析。两组血样的检测均在到达医院后2 h内完成[9]。

三、观察指标

对现场和急诊科两个时期的血样进行分析,评估如下凝血指标:PT、APTT、FBG、DD。分析血栓弹力图。记录患者在现场和到达急诊科后的生命体征,复苏液体的类型和用量,院内再次进行主要创伤部位评估和ISS评分。

四、统计学分析

结 果

一、两组患者现场凝血功能

两组患者在现场创伤后即出现不同程度的FBG消耗和纤维蛋白代谢产物D2聚体的积累增多。但两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组现场凝血功能比较[M(QL～QU)]

二、两组急诊科凝血功能

血栓形成的最大振幅(maximum amplitude of thromboelastogram,MA)反映了血凝块的最大硬度,代表纤维蛋白原的聚合,MA在TXA组中从现场到急诊科的变化不明显,而MA在对照组中没有应用TXA的情况下,降低了(1.2±2.7)mm,两组MA急诊科比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组急诊科凝血功能比较[M(QL～QU)]

三、两组患者从现场到急诊科之间的凝血功能差异

两组患者在现场和到达急诊科之间的均值差异。纤维蛋白原的溶解片段D2聚体在TXA组[M(QL～QU),1.0(-0.4～3.3)]的产生比对照组[M(QL～QU),2.1(0.0～6.3)]显著降低(Z=-1.99,P<0.05)。见图1。MA在两组间差异有统计学意义(P<0.001)。见表4。

表4 分析两组在现场和急诊科之间的凝血功能均值差异 [M(QL～QU)]

讨 论

本研究发现两组患者创伤后出现不同程度的FBG消耗和纤维蛋白代谢产物D2聚体积累。这从既往研究证实[10],严重创伤患者在创伤早期即可出现不同程度的凝血功能障碍,发现部分创伤患者在创伤现场和急诊科之间已经存在纤容正在进行的明确指标。

CRASH-2研究[11]提出对创伤性出血患者早期使用TXA治疗的建议,但在院前环境中使用TXA的报道并不多[6, 12]。近期CRASH-3的研究[13]更是提出明确的观点,在创伤后3 h内使用TXA可降低创伤出血患者和颅脑损伤患者病死率。但是,对早期无目的性应用TXA有不少学者提出了质疑[14-15],他们认为只有在休克中的严重创伤患者才能从TXA中获益,若在纤容停止的情况下应用TXA可能存在问题。也有数据显示[16],创伤现场应用TXA需通过凝血和血栓弹力图的检测结果才能执行。2019年欧洲创伤救治指南第五版[1]指出,关于严重创伤出血与凝血障碍管理的建议应尽快给予TXA治疗(推荐应用等级为1A),TXA的使用无需等待血栓弹力图的检测结果[17]。本研究结果显示,TXA组的MA从现场到急诊科的下降幅度明显低于对照组,D2聚体的产生在TXA组也明显低于对照组。虽然没有足够证据证明TXA能逆转或完全停止在创伤患者中纤维蛋白原的降低,但能有效减少D2聚体的进一步升高,这与Stein等[18]的研究结果一致。笔者认为在现场早期应用抗纤容药物TXA治疗或是一种为创伤争取时间的做法。

D2聚体可作为纤维蛋白溶解的实验室检测手段之一。Gando等[19]研究结果显示,到达急诊科时D2聚体水平升高,提示纤容亢进,并有大出血和死亡的可能[20]。D2聚体水平升高是严重创伤患者早期死亡或大量输血的预测指标,随着损伤严重程度的加重而增加[21],间接的提供了有关创伤的严重程度,这种情况可因TXA的应用而得到抑制,TXA的应用对患者是有益的。跟本研究的结果相一致,这一现象证明了凝血块的降解得到控制。见图1。

图1 两组从现场到急诊科的D2聚体差异

综上所述,急性创伤性出血患者院前早期应用TXA可抑制纤维蛋白原溶解活性稳定血凝块,使纤维蛋白降解产物D2聚体的产生减少。显示了临床创伤救治和创伤性凝血病防治的应用价值。鉴于目前尚未发现有相关检测设备可以在院前快速检测指导使用TXA。因此,笔者认为在院前环境中对创伤性出血患者直接使用TXA是合理。对于严重创伤性出血患者的救治,利用多学科联合诊治和坚持循证医学为指导是救治和改善预后的关键,根据救治医院的环境和资源个体化进行,符合最新的欧洲创伤治疗指南第五版[1]提出的新观点。

本研究存在一些不足的地方。不同的创伤类型和部位可能存在差异，本研究只建立了不同创伤部位来平衡这个差异。TXA不仅具有稳定纤维蛋白的作用，还具有抑制活性肽的生成而降低毛细血管的通透性，起到抗变态反应及消炎作用。其机制需要更多的临床研究进一步验证。