KIM1、丛生蛋白联合热休克蛋白72对2型糖尿病肾病诊断的临床意义

王 奕* 孟祥英 叶威巍 赵 倩 刘 丛

（上海市徐汇区大华医院内分泌科，上海 200237）

糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是导致临床上终末期肾病发生的第二大主要因素，与糖尿病无肾病患者相比，糖尿病肾病患者病死率更高。目前中国糖尿病肾病防治临床指南推荐使用尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin creatine ratio，UACR）和（或）肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）作为诊断糖尿病肾病的指标，然而大量研究发现UACR诊断DKD缺乏敏感性及特异性[1-2]。近几年来相继发现一些新的诊断标志物（如KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72）在诊断肾损伤中有一定的意义[3-5]。但有报道发现，上述3种标志物诊断早期肾损害的灵敏度与特异度差异较大[6]，且联合指标诊断2型糖尿病肾病的临床应用价值研究尚少。本研究旨在探讨尿KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72在2型糖尿病肾病中的表达，分析上述3项指标联合检测对糖尿病肾病的诊断价值，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月我院内分泌科住院2型糖尿病患者164例，诊断符合根据WHO（1999年）糖尿病诊断标准，并排除慢性肾炎、肾病综合征、非糖尿病性肾损害、尿毒症患者；合并精神疾病、免疫风湿类疾病、肿瘤患者；合并急性感染，急性心脑血管病疾病患者。

1.2 诊断标准及分组 2型糖尿病肾病诊断标准：根据《2014版中国糖尿病肾病防治专家共识》：3～6个月内复查3次，其中至少2次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＞30 mg/g，并排除其他病因导致的蛋白尿。根据2型糖尿病肾病诊断标准，将糖尿病组分为两组，糖尿病无肾病组（96例，NDKD组）与2型糖尿病合并肾病组（68例，DKD组），其中NDKD组男女比例为46∶50，年龄38～83岁，平均年龄（62.90±11.79）岁；DKD组男女比例为35∶33，年龄42～81岁，平均年龄（64.75±9.52）岁。同时选取同时期在我院进行健康体检者69例作为对照组（NC组），男女比例为31∶38，年龄35～78岁，平均年龄（60.74±15.05）岁。3组研究人群在年龄、性别等一般资料方面无统计学差异（P＞0.05）。

1.3 检测方法 留取研究人群清晨首次中段尿10 mL并分装于3个试管中，离心30 min（速度：5000转/分）取上清，采用ELISA法对尿液中KIM1、丛生蛋白与热休克蛋白水平进行检测。

1.4 统计学分析 使用SPSS22.0软件对研究中产生的数据进行统计学分析和处理，计量资料比较使用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。各指标的诊断价值通过绘制ROC曲线计算曲线下面积进行评估。

2 结果

2.1 3组研究人群尿液KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72水平的比较 尿液KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72水平由高到低为：糖尿病肾病组＞糖尿病无肾病组＞正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。其中，NDKD组KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72与正常对照组比较，差异均有统计学意义（t=6.749、4.192、10.809，P=0.003、0.008、0.000）；DKD组KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72与正常对照组比较，差异均有统计学意义（t=12.096、8.035、16.466，P=0.000、0.000、0.000）；NDKD组KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72与DKD组比较，差异均有统计学意义（t=9.124、5.178、15.893，P=0.000、0.005、0.000）。见表1。

表1 3组人群尿液中KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72水平（）

表1 3组人群尿液中KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72水平（）

注：a与正常对照组比较，P＜0.05；b与糖尿病无肾病组比较，P＜0.05。

2.2 三项指标单一及联合检测对糖尿病肾损伤患者的诊断价值 KIM1、丛生蛋白、热休克蛋白72单一检测及KIM1+丛生蛋白+热休克蛋白72联合检测诊断糖尿病肾病曲线下面积分别为0.759、0.828、0.835、0.922。联合检测ROC曲线下面积明显高于单独检测。见图1。

图1 三项指标单一及联合检测诊断糖尿病肾病的ROC曲线分析

3 讨 论

2017年全世界糖尿病患者约4.51亿，预计至2045年将增至6.93亿，随着患者病情进展，糖尿病并发症会陆续出现，我国住院患者中糖尿病相关慢性肾病的发病率已成为慢性肾病的首要病因[7]。糖尿病肾病的发病机制复杂，是由多种因素共同导致的，一旦发展至终末期肾脏病则治疗效果会很差，因此早诊断、早治疗对糖尿病肾病患者有着重要的意义。

目前临床中以尿微量白蛋白作为糖尿病肾病筛查及诊断的标准[8]，但其检测易受多种因素的影响，如感染、高蛋白饮食、药物、高血压、运动等。因此预测糖尿病肾病发生或进展的生物标志物将成为研究的热点。KIM1为新型免疫球蛋白超家族上皮黏附分子之一，不仅是肾小管上皮细胞跨膜糖蛋白，同时也是一种细胞损伤和增殖修复蛋白因子。当肾脏发生慢性损伤时KIM1部分裂解为可溶性片段释放入尿液中，因此尿KIM1在微量白蛋白期即明显升高，临床上目前已多用于反映早期肾损伤[9]。热休克蛋白72是器官缺血再灌注损伤的敏感指标，它不但可以及时发现急性肾小管损伤，也能区分其损伤类型[10]。检测尿液中热休克蛋白72可为2型糖尿病肾病的诊断提供重要参考依据。丛生蛋白是机体内分泌性糖蛋白之一，早期肾小管近端损伤时可致肾小管上皮细胞中大量丛生蛋白产生[11-12]。目前国内对于2型糖尿病肾病患者尿中丛生蛋白的研究较少，本研究发现2型糖尿病肾病患者尿液中丛生蛋白水平较无肾病组升高，可能与糖尿病患者肾小管上皮细胞功能受损有关。因此，对尿液中丛生蛋白含量检测对于糖尿病肾小管肾损伤判断具有重要参考价值。本研究发现，随着2型糖尿病病情进展，尿液KIM1、丛生蛋白与热休克蛋白72水平不断上升，提示其尿液KIM1、丛生蛋白与热休克蛋白72水平可一定程度地反映2型糖尿病肾病严重性。另外，尿液KIM1、丛生蛋白与热休克蛋白72水平联合检测时ROC曲线下面积达到0.922，明显高于单独检测，说明联合检测对2型糖尿病肾病的诊断价值较高。

综上所述，联合检测尿液KIM1、丛生蛋白与热休克蛋白72水平使2型糖尿病肾病诊断的敏感度和特异度提高，对2型糖尿病肾病的早期诊断、疗效检测及预后评估具有重要意义。