冠心病病人经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄发生危险因素的Meta分析

王路瑶，张露苗，李俊楠，杜廷海

1.河南中医药大学，河南450000；2.河南中医药大学第一附属医院

冠心病是最常见的一种缺血性心脏病，流行病学调查显示，冠心病发病率逐年上升并呈现低龄化趋势，是我国心血管疾病死亡的主要原因之一[1]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是20 世纪以来急性或慢性冠状动脉疾病最常见的血运重建方法，极大程度上提高了心血管病人生存率。然而PCI 术后会出现不同程度的并发症，其中支架内再狭窄（in‐stent restenosis，ISR)多发生在术后6 个月内，严重者需再次进行血运重建，是心血管领域重要的临床问题。已有研究显示，PCI 术后ISR 的发生与脂质代谢紊乱、血栓形成、炎症反应和新生内膜增生等复杂病理生理机制有关[2]。目前国内外研究者对PCI术后ISR 相关危险因素的研究较多，涉及内容包括病人的临床情况、血管力学因素、组织学因素、手术因素等[3]，但受研究地域、样本量等因素影响，研究结果尚未完全统一。本研究对国内外冠心病病人PCI 术后ISR 相关危险因素研究进行定量整合，以期通过循证医学评价获得更全面、更高级的临床证据，为该疾病的临床预防和诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型 病例对照研究（case‐control study，CCS）或队列研究（cohort study，CS）。

1.1.2 研究对象 各医疗机构确诊的冠心病病人，诊断标准依据国际心脏病学会和协会1979 年通过的缺血性心脏病诊断标准，并且行PCI 治疗，术后成功完成冠状动脉造影随访。

1.1.3 结局指标 PCI 术后随访6 个月出现ISR 的危险因素，ISR 判断标准为冠状动脉造影显示支架内或者支架近端或远端边缘5 mm 内血管直径狭窄大于或等于参照血管的50%[4]。

1.1.4 排除标准 ①综述、科普类文献；②研究结果未提供比值比（odds ratio，OR）、95%置信区间（CI）及标准误(SE)的数据且所提供的数据无法换算成OR值、95%CI 及SE；③重复发表；④无法获取全文。

1.2 检索策略 采用主题词与自由词结合的方式，以“经皮冠状动脉介入治疗”“血管成形术”“支架置入术”“冠状动脉成形术”“心脏介入”“支架内再狭窄”“危险因素”“影响因素”“病因”“相关因素”为中文检索词，以“percutaneous coronary intervention”“in‐stent restenosis”“risk factors”为英文检索词，系统检索中国知网（CNKI）、维普、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase 数据库中公开发表的与冠心病病人PCI 术后ISR 危险因素相关的病例对照研究和队列研究，检索时限设定为从建库至2020 年5 月24 日。同时手工查阅纳入文献的参考文献以补充可能相关的临床研究。

1.3 文献筛选和资料提取 将所有文献导入EndNote X8 软件，由2 名研究者依据纳入和排除标准严格筛选文献，并提取数据，包括文献作者、发表年份、研究类型、国家、试验组及对照组样本量、病人年龄、相关危险因素等。当意见不一致时，由第3 名研究者独立核对并协商确定是否纳入。

1.4 质量评价 采用纽卡斯尔‐ 渥太华量表(Newcastle‐Ottawa Scale,NOS)进行文献质量评估，具体内容包括研究病例的选择、有无可比性以及暴露或结局的评估，总分为9 分，6 分及以上视为较高质量研究，可选择纳入研究。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件对纳入文献进行Meta 分析，二分类变量数据选用OR 作为效应指标进行合并分析；各研究结果采用Q 检验和I2进行异质性分析，当I2＜50%，P＞0.10 时，提示研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行分析，反之，采用随机效应模型进行分析，并通过敏感性分析明确异质性来源；通过漏斗图法分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 数据库初步检索获得相关文献1 713 篇，剔除重复文献386 篇，通过阅读文题和摘要排除文献1 080 篇，进一步阅读全文排除文献211 篇，最终纳入文献36 篇[3,5‐39]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征 本研究共纳入36 篇[3,5‐39]文 献，35 篇[3,5‐13,15‐39]为 病 例 对 照 研 究，1 篇[14]为 队 列 研究，共计16 970 例病人，其中试验组4 407 例，对照组12 563 例。36 篇文献共调查了21 个危险因素，其中，术后吸烟、年龄、糖尿病病史、高血压病史、未规律服药、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）水平、尿酸值、高红细胞分布宽度、超敏C‐反应蛋白（hs‐CRP）、术前狭窄程度、病变长度、分叉病变、置入支架数、支架长度、支架类型15 个因素研究基础数据完整且在3 篇及以上文献中提及，其余危险因素[纤维蛋白原、Gensini 评分、载脂蛋白B(ApoB)、病变部位、氯吡格雷低反应性、相关基因多态性]因原始数据不足或提及文献数量较少容易产生偏倚，故不予详细分析。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

（续表）

2.3 纳入文献的质量评价 纳入文献均为高质量文献，NOS 评分≥6 分。纳入文献的质量评价结果见表2。

表2 纳入文献的质量评价结果 单位：分

2.4 Meta 分析结果（见表3）

表3 冠心病病人PCI 术后ISR 发生危险因素的Meta 分析结果

2.5 敏感性分析 采用固定效应模型和随机效应模型定量合并冠心病病人PCI 术后ISR 发生危险因素的合并统计量，结果显示两种模型分析结果相差不大，说明本研究结果基本稳定可靠，见表4。

2.6 发表偏移分析 以支架长度这一危险因素为例绘制漏斗图，结果显示漏斗图基本对称，发表偏倚可能性较小，提示本Meta 分析结果稳定性较好。见图2。

图2 支架长度分析的漏斗图

3 讨论

3.1 与ISR 有关的一般因素 本研究对术后吸烟、年龄和未规律服药等一般因素进行分析，结果显示术后吸烟、高龄及未规律服药是冠心病病人PCI 术后ISR发生的独立危险因素。①周松[40]研究发现，有吸烟史的病人术后发生ISR 的概率大大增加，且发生ISR 的风险是无吸烟史病人的1.386 倍。血管内皮不仅可以调节血管张力、控制炎症、维持脂质和组织流体自平衡，还有抗血栓形成的特性[41]。长期吸烟会使血液中尼古丁成分增多，损伤血管内皮细胞，促使血小板黏附时引起冠状动脉痉挛，最终引起ISR。②郑剑峰等[42]研究发现，PCI 术后12 个月内老龄组病人较非老龄组病人ISR 发生率更高。高龄冠心病病人术后易发生ISR 可能与该类病人基础疾病较多、各器官代偿能力下降、血管内皮功能修复障碍有关。③支架植入过程中血管内皮受损，激活机体凝血机制，血小板聚集发挥抗凝血作用，因此，冠心病病人PCI 术后1 年需接受连续双联抗血小板治疗。杨晓妍等[43]研究发现，规律服用阿司匹林和他汀类药物可以减轻病人PCI 术后的炎症反应，保护受损血管内皮细胞，降低ISR 发生风险。张丽君等[44]研究发现，规律服药可显著降低主要不良心血管事件的发生风险以及晚期支架内血栓形成风险，并进一步证实未规律服用双联抗血小板药物与术后ISR 发生呈正相关，是ISR 发生的独立危险因素。提示临床医务人员应高度警惕长期吸烟病人及老年病人PCI 术后恢复情况，减少ISR 发生风险，应向其普及吸烟的危害性，加强对病人吸烟行为的管控；应增强对冠心病病人PCI 术后的健康教育，普及未规律服药可能引起的并发症及不良后果知识，提高服药依从性，促使病人养成规律服药的良好习惯。

3.2 与ISR 有关的疾病因素 本研究对糖尿病病史、高血压病史及LDL‐C 水平等疾病因素进行分析，结果显示有糖尿病病史、高血压病史及LDL‐C 水平较高是冠心病病人PCI 术后ISR 发生的独立危险因素。①谷臣锋等[45]研究发现，糖尿病病人病变血管多长而细，部分病人病变血管甚至存在变形和明显钙化，严重影响血管修复功能，致使术后发生ISR 风险大大增加。此外，糖尿病病人容易发生ISR 也可能与胰岛素平滑肌细胞的增殖和迁移作用、凝血系统与抗凝血系统失衡以及机体内皮细胞舒张和收缩功能减弱等有关。②本研究结果显示，高血压是冠心病病人PCI 术后并发ISR 的危险因素，原因可能为高血压病人血压波动会导致内皮功能不稳定，持续高压时血液对血管壁剪切力加剧，可进一步损伤血管内皮，导致血管壁增生、肥厚，加速动脉粥样硬化进程，最终发生ISR。③LDL‐C水平过高会破坏血管内皮结构和功能，激发炎症反应，降低LDL‐C 浓度则可以延缓ISR 发生。提示应严格控制糖尿病病人血糖值，避免高浓度血糖影响血管内皮修复及新生内膜过度增生等，进而预防ISR 发生；手术前后应密切监测血压，并加强对病人的血脂管理，嘱病人规律服用他汀类药物、规范饮食结构，积极预防ISR 的发生。

3.3 与ISR 有关的血液指标 本研究对尿酸值、高红细胞分布宽度、hs‐CRP 等血液指标进行分析，结果显示高尿酸、高红细胞分布宽度增加和高hs‐CRP 水平是冠心病病人PCI 术后ISR 发生的独立危险因素。①胡健等[46]研究发现，高尿酸血症与ISR 的发生相关，其发生机制可能与尿酸盐结晶沉积于血管内膜从而损伤动脉内膜、促脂质过氧化、引发炎症反应、促血小板聚集等多重作用有关。②高红细胞分布宽度和心血管疾病发生有关的病理机制尚不清楚，目前多认为PCI 引起的血管损伤可上调炎症反应，炎症可抑制红细胞生成素的产生或缩短红细胞存活时间，从而使高红细胞分布宽度增加，进而影响ISR 进程。③龚福汉等[47]研究发 现，PCI 术 后 高hs‐CRP 水 平是ISR 发生的危 险 因素。hs‐CRP 是动脉粥样硬化进展中重要的炎性因子，高水平的hs‐CRP 会调控单核巨噬细胞的趋化及黏附作用，促使动脉粥样硬化发生、发展，间接促使ISR 发生。提示临床医务工作者应及时监测PCI 术后病人尿酸、高红细胞分布宽度和hs‐CRP 水平，预测其危险程度，并采取相应治疗措施降低ISR 发生风险。

3.4 与ISR 有关的手术因素 本研究对术前狭窄程度、病变长度、分叉病变、置入支架数、支架长度、支架类型等手术因素进行分析，结果显示术前狭窄程度加重、病变长度较长、存在分叉病变、置入支架数较多、支架长度较长及使用金属裸支架是冠心病病人PCI 术后ISR 发生的独立危险因素。①术前狭窄程度和病变长度提示血管内膜和中膜损伤程度，剧烈损伤时炎性细胞因子大量分泌，炎症反应加重，促使血管内膜增生，易引发ISR。②分叉病变处血液流动复杂，大量血液流入分支血管会使主干血管涡流形成概率明显增加，该分流状态使分支血管、主干血管对血管外侧壁形成低壁面切应力区域，并损伤血管内皮进而形成斑块，分支血管因血流量较大、管径较小，会使管壁损伤较大，内膜损伤、增生，进而导致ISR[48]。③支架置入会引起血管损伤，置入支架越多、支架长度越长，血管阻力越大，且支架释放所需压力较大，会进一步损伤血管内皮细胞，导致血小板黏附，内膜过度增生，导致ISR 发生。④本研究结果显示，金属裸支架会大大增加ISR 发生风险，药物洗脱支架可持久抑制内皮细胞增生，预防ISR 发生。提示术前准确评估病人冠脉病变情况，并依据病人病情优先选择药物洗脱支架，尽可能少地置入支架并优先选择长度较短的支架对预防冠心病病人PCI 术后ISR 发生有重要意义。

3.5 局限性 本研究共纳入36 项原始研究，样本量较大，有利于减少单项研究存在偏倚的可能性。但本研究仍有一定的局限性，如纳入研究对研究结果数据有特定要求，导致部分危险因素因数据缺乏或参考文献数量不足不能纳入，不利于研究结果的全面性；同时，本研究纳入原始研究的研究类型为病例对照研究和队列研究，缺乏高质量的前瞻性研究，论证强度欠佳。

4 小结

本研究通过系统检索国内外主要医学数据库，纳入了36 项与冠心病病人PCI 术后ISR 发生危险因素相关的研究，研究结果显示：术后吸烟、年龄、糖尿病病史、高血压病史、未规律服药、LDL‐C 水平、尿酸值、高红细胞分布宽度、hs‐CRP、术前狭窄程度、病变长度、分叉病变、置入支架数、支架长度、支架类型是影响冠心病病人PCI 术后ISR 发生的因素。医护人员应充分了解病人个体情况及相关危险因素，以预测和识别高危人群，并采取科学的针对性的干预措施，提高冠心病病人PCI 术后ISR 预防的规范性和有效性。