L-脯氨酸在有机合成中的应用研究进展

宋艳红

（中安联合煤化有限责任公司煤化工分公司技术质量部，安徽淮南232000）

有机小分子催化剂L-脯氨酸及其衍生物是一种工业型催化剂，其具有活性强、立体专一性好、来源广泛、易于制备、价格便宜、易操作、环境友好等特点，已被用于各种各样的反应，其在某些方面催化性能甚至可以与酶催化剂媲美。本文拟对近年来L-脯氨酸在有机合成中的应用做一综述。

1 Aldol反应

List等首次报道了L-脯氨酸催化丙酮与醛之间的不对称直接羟醛缩合反应，并考查了一系列氨基酸的催化活性。研究发现，L-脯氨酸比其他氨基酸的催化活性更高。

除了小分子L-脯氨酸单独作为催化剂促进Aldol反应，L-脯氨酸也可以负载在离子液体等上面，以便提高活性和回收使用性能。刘蝶丽等报道了在水相中通过阴阳离子结合使L-脯氨酸阴离子负载在基于Merrifield树脂的季铵根阳离子上,制备出功能性高分子离子液体，并作为一种高效、可回收的催化剂用于催化醛与酮的不对称Aldol反应。该催化体系在微量水中有很好的催化活性和立体选择性，相应的Aldol反应产物获得了6∶94的dr值以及高达98%的ee值，且有较好的重复使用性能。

Scheme 1负载在离子液体上的L-脯氨酸催化的Aldol反应

2 Knoevenagel缩合

曾庆友等报道了以L-脯氨酸/吡啶为催化剂，正己烷做带水剂，用苯甲醛和丙二酸为原料，经Knoenenagel缩合生成肉桂酸，在最佳条件下，收率高达99.0%，该催化剂体系具有比传统的催化剂毒性低，反应条件温和的特点。曾鸿耀等报道了用L-脯氨酸为催化剂，PEG-400为溶剂，水杨醛与丙二酸二乙酯进行Knoevenagel反应合成香豆素-3-羧酸乙酯，仅10 mol%的用量就使香豆素-3-羧酸乙酯的收率达到88%。

Scheme 2 PEG-400中L-脯氨酸催化的水杨醛和丙二酸二乙酯的Knoevenagel反应

3 Mannich反应

L-脯氨酸可以催化邻氨基苯乙酮和醛的Mannich反应，用于一步高效地合成2位芳基取代的二氢喹啉衍生物。

Scheme 3 L-脯氨酸催化的Mannich反应

Viji等报道了L-脯氨酸催化的苯并噁嗪酮和其他的酮类化合物经Mannich反应得到立体选择性很高的产物（R-异构体ee 91%,R,S-异构体ee 91%,dr＞20∶1）。

Scheme 4 L-脯氨酸催化的苯并噁嗪酮和丁酮的Mannich反应

4 Michael加成反应

L-脯氨酸可催化硝基烷烃和换装共轭烯酮生成不对称1,4加成产物，也可以催化硝基苯乙烯未加修饰的酮的反应，得到很高的化学产率。

Perumal S等利用L-脯氨酸催化的共轭加成反应合成三元含氮化合物，使用N取代4-哌啶酮和二倍当量的（E）-4-芳基-3-丁烯-2-酮为底物，在L-脯氨酸催化下发生多次Michael加成反应，得到满意的收率。

Mohit等报道了水中，吲哚、醛和N-取代苯胺三分子反应得到3-α,α-二芳甲基取代吲哚，反应清洁，收率高。

Scheme 5 L-脯氨酸催化的吲哚、醛和N-取代苯胺的Michael加成反应

5 醛酮的α-硫代反应

通常，α-硫代羰基化合物的合成均需使用手型辅剂，其价格昂贵且不易回收。L-脯氨酸是不对称催化反应中的一种重要催化剂，其催化性能较好，不需手性辅剂参与反应。袁飞鹏、李长思等报道了使用L-脯氨酸为催化剂，用7种硫代试剂分别对2种醛进行的α-硫代反应。

Scheme 6 L-脯氨酸催化的醛的不对称α-硫代反应

6 串联反应

王慧媛等报道了用L-脯氨酸作为催化剂合成吡咯[2、3、4-kl]吖啶衍生物的一个新型的串联反应。

7 L-脯氨酸催化4-硫代-1,3-恶嗪衍生物的合成

Mohebat等报道了L-脯氨酸为催化剂，苯甲酰氯、苯酚和硫代氰酸铵反应，制得4-硫代-1,3-恶嗪类衍生物。该工艺对不同取代基的底物有较好的适用性，收率良好，是制备此类衍生物的好方法。

Scheme 7 L-脯氨酸催化的吡咯[2、3、4-kl]吖啶衍生物的合成

Scheme 8 L-脯氨酸催化4-硫代-1,3-恶嗪衍生物的合成

8 结束语

有机小分子催化剂L-脯氨酸作为一种结构简单的分子有很多优点：①来源广泛，易于制备，可以直接从自然界中获得，不需要衍生化；②价格便宜，对映体的价格差别不多；③易操作，环境友好。其在多种反应中显示出良好的催化性能，在有机合成中发挥着十分重要的作用，在负载催化中有着广阔的前景。