血尿酸、MMP-3水平与银杏达莫注射液治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中疗效的相关性

张楠，郦铮铮，潘思培，郑晓露，祁晓媛

（1.温州医科大学附属第一医院 神经内科，浙江 温州325000；2.沧州市中心医院 神经内科，河北 沧州061000）

脑卒中是目前致死率较高的三大疾病之一，近年来其发病率呈逐年上涨趋势，对患者的生命健康造成严重威胁[1-2]。缺血性脑卒中按比较类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中试验（the trial of Org 10172 in acute stroke treatment, TOAST）分型分为大动脉粥样、心源性栓塞、小动脉闭塞、有明确病因、不明原因型、未明的卒中以及其他原因的卒中，其中超过80%的缺血性脑卒中是由动脉粥样硬化导致动脉狭窄或闭塞所引起[3-4]。临床研究证实，颈动脉粥样硬化斑块的稳定性与缺血性脑卒中的发展密切相关。血尿酸是动脉粥样硬化的炎症性标志物之一，可产生促炎介质，对血管内皮细胞造成损伤[5]。基质金属蛋白酶-3（matrix metalloproteinase, MMP-3）是MMPs 家族中一员，可对该家族其他几种成员发挥激活作用。免疫组织化学、原位杂交试验表明，在不稳定斑块，尤其是易破裂的斑块中，MMP-3 的表达水平较高，提示斑块的稳定性与MMP-3 水平有关，但具体机制尚不明确[6]。银杏达莫注射液是一种主要由银杏黄酮、双嘧达莫及萜类组成的复合制剂，具有降低血管壁通透性、扩张动脉血管及抑制血小板聚集、改善水肿等功效[7-8]。目前临床上对于血尿酸、MMP-3的研究较多，但将尿酸、MMP-3 作为评估银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中疗效的研究较少。基于此，本研究采用银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中，并分析血尿酸、MMP-3 与其疗效的相关性，以判断尿酸、MMP-3 是否可以作为脑卒中疗效的预测指标。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年2月—2019年11月于沧州市中心医院接受银杏达莫辅治的82 例大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者的临床资料。其中，男性49 例，女性33 例；年龄43～89 岁，平均（69.74±8.24） 岁。本研究获医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]中缺血性脑卒中诊断标准；②符合《中国缺血性卒中亚型（CISS）分型（2011年）》[10]中大动脉粥样硬化型诊断标准并经影像学扫描证实病情；③年龄≥40 岁；④既往无明显功能障碍；⑤发病时美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale, NIHSS） 评 分3～25分；⑥磁共振成像（MRI）显示由动脉粥样硬化所致大脑前动脉、动脉、大脑中动脉、大脑后动脉或椎-基底动脉狭窄；⑦临床资料完整。排除标准：①梗死后出血等颅内出血性疾病；②伴有严重心功能不全、肾衰竭、室性心律失常、血液系统疾病、急性冠脉综合征、心源性栓塞、非动脉粥样硬化性血管炎等疾病；③发病时合并恶性肿瘤、甲状腺疾病、自身免疫疾病等；④怀疑血管闭塞的病因为动脉内夹层；⑤入组前1 周内接受糖皮质激素或非甾体类消炎药物治疗。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法82 例患者均接受银杏达莫注射液辅助治疗，即入院后均接受对症治疗，如降糖、降脂、降压等，并维持电解质、水平衡，摄入充足的能量及营养。口服100 mg/次、1 次/d 的阿司匹林肠溶片[上海凯宝新谊（新乡）药业有限公司，国药准字H20046620，规格：50 mg]；静脉滴注20 ml 银杏达莫注射液（山西普德药业有限公司，国药准字H14023516，规格：10 ml）+250 ml生理盐水，1次/d。所有患者均连续治疗14 d。

1.3.2 分组方法根据治疗效果分为A 组（基本治愈18 例）、B 组（显效35 例）、C 组（有效20 例）和D 组（无效9 例）。脑卒中患者临床神经功能缺损评分参照中国卒中量表（China stroke scale, CSS），治疗14 d 后患者的CSS 评分减少＞90%，病残程度为0 级视为基本治愈；CSS 评分减少45%～90%，病残程度为1 级视为显效；CSS 评分减少18%～44%，病残程度为2 级视为有效；CSS 评分减少＜18%或升高，病残程度为3 级视为无效。

1.3.3 检测方法于治疗14 d 后，采集患者空腹（禁食8～12 h）静脉血，3 000 r/min 离心5 min，离心半径为6 cm，取血清置于-80℃低温冰箱（美国Forma 公司）中待测。通过尿酸酶法测定尿酸水平，酶联免疫吸附法测定MMP-3 水平及白细胞介素-10 （Interleukin-10, IL-10），荧光检测同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy），仪器选用德国西门子ADVIA 1200/1800 生化分析仪。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析，两两比较用SNK-q检验；计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验；相关分析用Pearson 法；绘制ROC 曲线。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料

A 组18 例，男性11 例，女性7 例，平均年龄（68.89±8.47） 岁；B 组35 例，男性20 例，女性15 例；平均年龄（69.94±8.13） 岁；C 组20 例，男性12例，女性8例，平均年龄（68.83±7.98）岁；D组9 例，男性6 例，女性3 例，平均年龄（70.08±8.65）岁。各组性别、年龄均衡性良好，差异无统计学意义（χ2=0.296，P=0.961；F=0.125，P=0.945）。

2.2 各组血尿酸、MMP-3 及炎症因子水平比较

A 组、B 组、C 组、D 组血尿酸、MMP-3、Hcy 和IL-10 水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（F=10.003、8.344、6.075 和44.931，P=0.000、0.004、0.001 和0.000）；与A 组比较，B 组、C 组、D 组血尿酸、MMP-3、Hcy 水平较高，IL-10 水平较低（P＜0.05）；与B 组比较，C 组、D 组血尿酸、MMP-3、Hcy 水平较高，IL-10 水平较低（P＜0.05）；与C 组比较，D 组血尿酸、MMP-3、Hcy 水平较高，IL-10 水平较低（P＜0.05）。见表1。

表1 各组尿酸、MMP-3及炎症因子水平比较 （±s）

表1 各组尿酸、MMP-3及炎症因子水平比较 （±s）

注：①与A组比较，P＜0.05；②与B组比较，P ＜0.05；③与C组比较，P ＜0.05。

组别n IL-10/（pg/ml）血尿酸/（μmol/L）MMP-3/（ng/ml）Hcy/（μmol/L）A组B组C组D组F 值P 值18 35 20 9 9.04±0.46 8.39±0.74①7.54±0.63①②6.16±0.72①②③44.931 0.000 285.86±71.24 325.26±53.59①358.02±52.94①②410.12±73.95①②③10.003 0.000 199.62±30.13 226.92±30.55①240.53±42.44①②265.65±40.94①②③8.344 0.004 15.14±1.32 16.44±1.61①16.81±1.51①②17.43±1.33①②③6.075 0.001

2.3 血尿酸、MMP-3 及炎症因子水平与疗效的相关性

将疗效赋值后作为连续变量处理，经Pearson 相关性分析，结果显示，血尿酸、MMP-3 及Hcy 与疗效呈负相关（r=-0.524、-0.486 和-0.245，均P＜0.05），IL-10与疗效呈正相关（r=0.781，P＜0.05）。见表2。

表2 血尿酸、MMP-3及炎症因子与疗效的相关性

2.4 血尿酸、MMP-3及炎症因子预测疗效价值

将大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中作为状态变量，将各血清指标与疗效作为检验变量，得到ROC 曲线，结果显示，血尿酸、MMP-3、Hcy、IL-10 预测银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中疗效的敏感性分别为0.902、0.845、0.713和0.685，特异性分别为0.785、0.781、0.684 和0.684。见表3和图1、2。

表3 各血清指标预测疗效的相关参数

图1 血尿酸、MMP-3、Hcy预测银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中疗效的ROC曲线

图2 IL-10预测银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中疗效的ROC曲线

3 讨论

缺血性脑卒中的主要病因与动脉粥样硬化性血栓形成所致的血管闭塞不通相关[11]。目前临床针对动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的治疗多将抗血小板药物作为首选药物，主要包括阿司匹林、氯吡格雷等单药或阿司匹林联合双嘧达莫、西洛他唑联合阿司匹林/氯吡格雷等联合抗血小板药物治疗方案[12]。

银杏达莫注射液是国产第4 代银杏叶提取物复合制剂，可改善微循环，扩张血管，提升脑血流量；此外，还可促进抗氧化能力上升，清除对抗自由基诱导的神经凋亡[13-14]。银杏达莫中双嘧达莫成分可抑制二磷酸腺苷二钠（adenosine diphosphate,ADP），阻止腺苷-3'-5'-环磷酸（cyclic AMP, cAMP）向腺嘌呤核糖核苷酸（Adenosine monophosphate,AMP）转化，提升cAMP 水平，进而发挥抗血栓形成、预防血小板聚集等作用[15-16]。本研究结果发现，82 例大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中患者经银杏达莫注射液辅助治疗后，73 例患者有效，9 例患者无效，治疗总有效率为89.02%，表明银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的效果明显，可促使其神经功能恢复，降低病残程度。

血尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，在人体中主要以尿酸盐的形式存在，呈弱酸性，可对尿酸合成、排泄造成影响。目前，血尿酸与缺血性脑卒中的关系尚不明确，有学者认为血尿酸与缺血性脑卒中的风险程度、病情严重程度均呈正相关[17-18]。但多项研究表明，血尿酸升高是缺血性脑卒中的独立危险因素，其机制可能与以下几点有关：①血尿酸可在特定条件下与氧自由基羟基合成产生介导作用，致使低密度脂蛋白被氧化，而低密度脂蛋白是动脉粥样硬化发生、进展不可缺少的脂质[19-20]。②一氧化氮可对血管产生舒张作用，血尿酸水平升高可减少一氧化氮的合成，进而使血流及血流速度发生变化，致使血管内皮紊乱，加重血管病变；还可对肾脏中神经元一氧化氮合酶的活性产生抑制，致使血压升高，加重血管病变[21]。③血尿酸在平滑肌细胞中诱导多种炎症因子、炎症细胞因子的合成及分泌，并可刺激血管平滑肌、血管内皮细胞C 反应蛋白的分泌，而这些炎症因子对动脉粥样硬化的发生、进展具有一定的推波助澜的作用[22-23]。脑动脉粥样硬化是脑卒中的主要发病原因，80%以上的脑卒中是由动脉粥样硬化继发动脉狭窄、闭塞所致[24-25]。动脉粥样硬化的发生、进展受环境、遗传双重因素影响，目前临床对参与动脉粥样硬化、斑块破裂的基因研究较多，MMP-3 便是其中一个热点研究[26]。本研究结果显示，血尿酸、MMP-3、Hcy水平D组＞C组＞B组＞A 组，IL-10 水平D 组＜C 组＜B 组＜A 组，相关性分析结果显示，血尿酸、MMP-3 及Hcy 与疗效呈负相关，IL-10 与疗效呈正相关，可见血尿酸、MMP-3 及炎症因子水平与银杏达莫辅治大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中的疗效密切相关，进一步分析上述各指标预测疗效的价值得到，尿酸、MMP-3、Hcy、IL-10 预测银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中疗效的价值较高，可用于指导该类患者病情及预后评估、临床治疗等。但本研究仍存在一定的不足，如样本量较低、炎症因子指标较少等，且本研究为回顾性分析，收集资料时易受诸多因素影响，可能导致结果存在一定的偏倚，故后期仍需开展大样本、多中心、前瞻性研究，以便深入分析。

综上所述，血尿酸、MMP-3 水平可作为预测银杏达莫注射液辅助治疗大动脉粥样硬化型缺血性脑卒中疗效的血清学指标，且两者水平与疗效呈负相关，故临床治疗时需积极调节患者血尿酸、MMP-3 水平。