麝香通心滴丸联合常规药物治疗慢性心力衰竭疗效的Meta分析

权力，张艳达，赵健，任昌振，贺治青，梁春

心力衰竭是各种器质性心脏病的终末期表现，也是心血管疾病中最常见的类型。流行病学调查显示，随着生活方式的改变和我国人口老龄化的加快，心力衰竭的发生率逐年上升，且该病的病死率高达50%，一旦出现心力衰竭，大部分患者病情呈进行性恶化[1-2]。

冠心病是心力衰竭最常见的病因，除此之外，心脏能量代谢障碍、心肌纤维化、心室重构及神经内分泌因子改变等也是促进心力衰竭的重要因素。目前心力衰竭的临床治疗方法包括药物干预、血运重建及心脏移植等[3]，西医治疗已取得一定效果，但单纯西药干预存在一定不良反应，尤其是对低血压慢性收缩性心力衰竭患者，应用ACEI/ARB、β受体阻滞剂等药物会导致基础血压进一步下降，引发机体各个脏器发生低灌注，反而会增加患者病死率[4]。

中药具有多靶点、多环节、多层次的作用机制，且临床使用中无明显不良反应，具有独特的优势。已有研究证明，麝香通心滴丸可改善PCI术后患者的微循环障碍，提高心脏射血分数，改善心肌缺血再灌注损伤及慢血流，减轻心肌缺氧，提高心功能等[5-6]。中西医结合治疗可为治疗心力衰竭提供一种有效的途径和思路，目前麝香通心滴丸也越来越多用于心力衰竭治疗中。本研究使用Meta分析，通过检索主要数据库从建库至2020年9月已发表的有关麝香通心滴丸与常规药物联合治疗心力衰竭的相关文献，分析其对心力衰竭的治疗效果，并为未来在临床上应用麝香通心滴丸治疗心力衰竭提供更多循证医学证据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型：麝香通心滴丸与常规药物联合治疗慢性心力衰竭的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。研究对象：患者明确诊断为慢性心力衰竭，性别、年龄、病程不限，样本量不限。干预措施：对照组采用常规药物干预，观察组采用麝香通心滴丸与常规药物联合治疗。结局指标：临床有效率、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、6 min步行试验距离(6-minute walk test, 6MWT)及N末端脑钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide, NT-proBNP)。

1.2 排除标准 重复发表的文献；研究目的与本研究目的不符合的文献；非RCT研究；合并心律失常或其他疾病；加用其他中成药；会议汇编资料或仅有摘要的文献；不能提供有效数据用于分析的文献。

1.3 检索策略 计算机检索数据库：Web of Science、PubMed、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普中文期刊服务平台(VIP)、万方数据库(Wanfang data)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)。检索年限：自建库至2020年9月。中文检索词：麝香通心滴丸、心力衰竭；英文检索词：“Shexiang Tongxin, heart failure”。

1.4 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立进行文献检索，通过EndNote查找重复文献并进行手工查重；根据纳入和排除标准，阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；而后阅读全文，排除不符合纳入标准或有排除理由的文献，交叉核对结果，如遇分歧通过讨论或咨询第三方解决。

1.5 文献质量评价 由2名研究者按预定标准筛选文献，并按Jadad质量标准评价[7-9]：(1)随机，具体描述随机分配方法为2分；提及“随机”但未明确交代分配方法为1分；未叙述随机分配为0分。(2)盲法，描述具体盲法为2分；提及“盲法”但未具体交代为1分；非盲法为0分。(3)失访或退出情况，具体记录失访或退出情况为1分；未提及失访或退出为0分。总分0～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。如有文献质量评价分歧，通过讨论或咨询第三方解决。

1.6 统计学方法 用Stata 15.1软件对相关指标进行Meta分析。若纳入的各项研究不存在明显异质性(P≥0.1,I2≤50%)，采用固定效应模型分析；否则采用随机效应模型分析；用比值比(OR)及95%置信区间(95%CI)表示计数资料分析结果，并绘制研究指标森林图。对部分指标进行Egger's检验，判断发表性偏倚的大小[9]，最后对研究结果进行总结。

2 结 果

2.1 检索文献结果及纳入文献的质量评价 共检索出50篇文献。排除重复发表的文献，阅读题目、摘要后纳入12篇，进一步阅读全文后纳入10篇文献，均为中文文献。排除的原因主要有非RCT研究、研究内容不符等。共纳入1 314例患者，其中观察组658例，对照组656例。纳入研究中的高质量文献8项，低质量文献2项，见表1。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 观察组与对照组疗效比较：在纳入的文献中共有8篇报道了麝香通心滴丸治疗慢性心力衰竭的疗效。异质性检验结果示P=0.961，I2=0，使用固定效应模型合并分析，结果显示，观察组有效率显著优于对照组，差异有统计学意义(OR=3.29, 95%CI2.28～4.75,P<0.001)，见图1。

图1 2组患者临床有效率的Meta分析森林图

2.2.2 观察组与对照组LVEF水平比较：在纳入的文献中共有7篇报道比较观察组与对照组的LVEF水平。异质性检验结果示P=0.000，I2=98.5%，应用随机效应模型合并分析。结果显示，治疗后观察组LVEF水平相较于对照组显著提高，差异有统计学意义(WMD=6.38, 95%CI1.87～10.89,P=0.006)，见图2。

图2 2组患者治疗后LVEF水平比较的Meta分析森林图

2.2.3 观察组与对照组治疗后6MWT比较：在纳入的文献中共有5篇报道比较观察组与对照组的6MWT水平。异质性检验结果示P=0.000，I2=96.8%，应用随机效应模型合并分析。治疗后，观察组6MWT水平相较于对照组显著提高，差异有统计学意义(WMD=62.73, 95%CI33.88～91.58,P<0.001)，见图3。

图3 2组患者治疗后6MWT比较的Meta分析森林图

2.2.4 观察组与对照组治疗后NT-proBNP水平比较：在纳入的文献中共有6篇报道比较观察组与对照组的NT-proBNP水平。异质性检验结果示P=0.000，I2=99.4%，应用随机效应模型合并分析。结果显示，治疗后，观察组NT-proBNP水平相较于对照组显著下降，差异有统计学意义(WMD=-338.15, 95%CI-512.80～-159.70,P<0.001)，见图4。

图4 2组患者治疗后NT-proBNP水平比较的Meta分析森林图

2.2.5 发表偏倚评价：使用Stata对所发表文章中主要指标包括疗效、LVEF进行Egger's检验，结果显示疗效P=0.077，LVEFP=0.304，表明本研究所纳入文献整体上可排除文献发表偏倚。

3 讨 论

心力衰竭是指心肌受损后导致心脏的收缩及舒张功能出现障碍，心功能明显下降，以致出现心排血量减少，并常伴有水肿和淤血等症状。心力衰竭是绝大多数慢性心脏病的最终发展结局，其不断进展且难以彻底治愈[20-21]。中医认为心力衰竭发生与气虚无力难以推动血液运行，日久则旧血不去，心肌失之濡养有关，故治疗当以益气、活血及通络为主[22]。

麝香通心滴丸组方是依据《苏沈良方》中至宝丹和传统名方六神丸加减化裁而来，具有芳香益气通脉，活血化瘀止痛之功效，常用于冠心病稳定型劳累性心绞痛，中医辨证气虚血瘀证，症见胸痛胸闷，心悸气短，神倦乏力[23-24]。Meta分析证明，常规药物联合麝香通心滴丸治疗可改善冠心病心绞痛患者症状，相比常规治疗方案，加用麝香通心滴丸治疗的长期成本更低、健康产出更高，具有成本—效果优势和药物经济学优势[24-26]。本研究对10项麝香通心滴丸与常规药物联合治疗慢性心力衰竭的研究进行Meta分析，结果显示麝香通心滴丸与常规药物联合观察组的有效率显著优于对照组，治疗后该组LVEF、6MWT较对照组显著升高，且血浆NT-proBNP水平降低，表明麝香通心滴丸对慢性心力衰竭有很好的疗效。

除心力衰竭和冠心病外，Wang等[27]研究发现，应用麝香通心滴丸可显著改善冠状动脉慢血流(CSF)患者的血流情况，有很好的疗效和安全性；Lin等[28]研究表明，麝香通心滴丸可通过抑制缺氧损伤和细胞凋亡等机制改善心肌缺血；Ding等[29]证明麝香通心滴丸可通过调节线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放和蛋白激酶B—糖原合酶激酶-3β(protein kinase B/glycogen synthase kinase-3,AKT-GSK3β)磷酸化通路降低大鼠冠状动脉微血栓形成；Xiong等[30]还发现麝香通心滴丸可改善动脉粥样硬化症状。

现代研究证明，麝香通心滴丸具有抗炎、抗RAAS，改善心肌纤维化和内皮功能、抗凋亡等效应，可明显改善患者心功能[31]。麝香通心滴丸能明显降低心血管疾病患者血清高敏C-反应蛋白(hypersensitive-CRP,hs-CRP)、TNF-α、白介素(interleukin, IL)-18，升高IL-10水平，延缓动脉粥样硬化进程[30]。也可通过下调H9c2细胞凋亡蛋白——Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)的表达，并上调抗凋亡B细胞淋巴瘤因子-2(B cell lymphoma 2, Bcl-2)的表达以发挥抗凋亡效应[32]。还可降低自噬相关蛋白——微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1、自噬相关蛋白5(autophagy protein 5, Atg5)和自噬相关基因Beclin-1、Atg5的表达抑制细胞自噬水平来减少细胞损伤，从而发挥保护心肌细胞的作用[33]。刘新文等[34]证明麝香通心滴丸可通过低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α)/Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(Bcl-2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3,Bnip3)自噬细胞信号通路(HIF-1α/Bnip3)对H9c2心肌细胞缺氧/复氧起到保护作用。

麝香通心滴丸主要成分有人工麝香、牛黄、人参茎叶总皂苷、丹参、熊胆粉、冰片、蟾酥等。其中麝香是成熟雄麝香囊中的分泌物，气味芬芳，能够改善血管内皮细胞功能，促进受损心肌细胞代谢水平恢复，拮抗肾素—血管紧张素—醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活，延缓心室重构进程[17]。熊胆粉能降低血液黏度、红细胞聚集指数及血小板黏附率，降低血脂，抑制血栓形成[35]；蟾酥在抗炎、免疫调节、调节血压、增强心肌收缩力、扩张冠状动脉等方面具有一定的作用[36]。人参茎叶总皂苷是人参的主要成分，能够通过清除体内自由基和抗氧化作用，减轻缺血心肌的再灌注损伤，增强心肌功能，保护人体自身免疫系统[37]。丹参具有活血化瘀、抗凝、扩血管、改善微循环、通脉养血等功效，并能够防止和减轻缺氧心肌超微结构的变化，对缺氧心肌有保护作用，还可改变血液流变学性质，降低血液黏稠度，并能增加心肌收缩力，使心输出量增加，扩张血管，同时使肾动脉血流量增加，尿量增多，从而减轻心脏前后负荷，发挥良好的抗心力衰竭作用[38-39]。

部分研究进一步分析该药物中活性成分功效，发现人参茎叶总皂苷中的活性成分人参皂苷Rg3可以激活心肌组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxlsome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α, PGC-1α)和核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2, NRF-2)蛋白以调节线粒体的结构与功能，进而改善心脏功能[40]；Rg1可上调PGC-1α减少游离脂肪酸，进而可有效改善心肌肥大[41]。丹参中的活性成分丹参酮ⅡA磺酸钠、丹参多酚酸酯可通过抑制磷酸化细胞外调节激酶1/2(extracellular-regulated kinase 1/2, ERK1/2)表达抑制心肌肥大，减少心肌缺血再灌注损伤，还可通过调节去乙酰化酶1(sirtuin 1, Sirt1)抑制氧化应激和炎性反应，防治心肌重构；隐丹参酮可通过增加PGC-1α和线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A, TFAM)的表达修复线粒体功能；丹参酸酚B可激活Sirt1减轻氧化应激损伤；丹参酮ⅡA可抑制Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的表达发挥抗动脉粥样硬化作用[42-47]。王伟等[32]通过网络药理学与血清药物化学研究发现，麝香通心滴丸中的8种活性成分，如沙蟾毒精、远华蟾毒精、脂蟾毒配基、蟾毒灵等也具有一定强心作用，分子对接分析也显示这些成分与主要靶点结合性较好。故麝香通心滴丸可通过多成分、多靶点、多环节、多层次机制改善心力衰竭患者的心功能。

本研究纳入的各文献虽未见明显的发表偏倚，但分析结果仍存在一定局限性：因受制于研究数量，纳入的文献总数及病例数相对较少，未来仍需要通过大样本、多中心随机临床对照研究来进一步验证麝香通心滴丸对于心力衰竭的治疗效果，为其临床应用提供更多可靠依据。

综上，应用麝香通心滴丸与常规药物联合治疗慢性心力衰竭可显著提高治疗有效率，改善心功能，并可降低心力衰竭标志物水平。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

权力、张艳达：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；赵健、任昌振：资料搜集整理，进行统计学分析，论文修改；贺治青、梁春：分析试验数据，论文审核，提供项目支持