黄龙止咳颗粒治疗儿童咳嗽变异性哮喘 多中心随机对照临床研究

2021-05-20 12:40姜姝婷胡思源李新民钟成梁王凯吴力群蔡栩栩丁樱徐勇胜薛征万力生
中国中医药信息杂志 2021年5期
关键词:证候例数哮喘

姜姝婷,胡思源,李新民,钟成梁,王凯,吴力群, 蔡栩栩,丁樱,徐勇胜,薛征,万力生

1.天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381; 2.山东省千佛山医院,山东 济南 250014;3.北京中医药大学东方医院,北京 100078; 4.中国医科大学附属盛京医院,辽宁 沈阳 117004;5.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000; 6.天津市儿童医院,天津 300134;7.上海市中医医院,上海 200000;8.深圳市儿童医院,广东 深圳 518038

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一种特殊类型的哮喘,以咳嗽为主要或唯一表现,多出现在夜间或清晨,遇冷空气后加重,无明显喘息、气促等症状或体征,但存在可逆性的气道高反应[1-3]。CVA是引起我国儿童慢性咳嗽(病程>4周)最常见的原因,2012年中国儿童慢性咳嗽病因调查显示,CVA占41.95%,多见于3~6岁儿童[4]。有研究显示,30%~50%的CVA患者最终会进展为典型哮喘[5]。黄龙止咳颗粒为已上市中成药,具有益气补肾、清肺止咳之功,临床用于治疗支气管炎、反复呼吸道感染、CVA等证属肺肾气虚、痰热郁肺之咳嗽[6-8]。本研究采用黄龙止咳颗粒治疗儿童CVA,观察其有效性和安全性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2018年3月-2019年9月由天津中医药大学第一附属医院、山东省千佛山医院、北京中医药大学东方医院、中国医科大学附属盛京医院、河南中医药大学第一附属医院、天津市儿童医院、上海市中医医院、深圳市儿童医院共8家单位共同完成。采用分层区组随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床研究方法,由SAS v9.3生成随机分配表,按1∶1比例随机分为试验组和对照组,由独立的第三方人员完成随机化分配、药品编盲及应急信件。试验药物由各临床试验单位中心药房发放。计划纳入160例受试儿童。本研究经天津中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审查批准(TYLL2017[Y]字019)。

1.2 西医诊断标准

参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[3]制定CVA诊断标准。①咳嗽持续>4周,常在运动、夜间和/或清晨发作或加重,以干咳为主,不伴有喘息;②临床上无感染征象,或经较长时间抗生素治疗无效;③抗哮喘药物诊断性治疗有效;④排除其他原因引起的慢性咳嗽;⑤支气管激发试验阳性和/或峰流速日间变异率(连续监测2周)≥13%;⑥个人或一、二级亲属有特应性疾病史,或变应原检测阳性。其中①~④项为诊断基本条件。

1.3 中医诊断标准

参考《中医儿科临床诊疗指南•小儿咳嗽变异性哮喘(制订)》[9]、《中药新药用于咳嗽变异性哮喘的临床研究技术指导原则(征求意见稿)》[10]制定中医诊断标准。主症:咳嗽阵作。兼症:①肺肾气虚证。倦怠乏力,汗出易感,四肢不温,夜间多尿或尿频,舌淡,苔薄白,脉沉弱或无力。②痰热郁肺证。痰黏或黄稠,口干欲饮,舌红,苔黄或腻,脉弦滑。主症必备,兼肺肾气虚证和痰热郁肺证症状及舌脉各至少2项,即可明确诊断。

1.4 纳入标准

①符合上述诊断标准;②年龄3~13岁,性别不限;③监护人对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①感染后咳嗽、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽、心因性咳嗽、药物诱发性咳嗽、耳源性咳嗽及先天性呼吸道疾病、异物吸入、特定病原体引起的呼吸道感染、迁延性支气管炎等所致慢性咳嗽,单纯的上气道咳嗽综合征、过敏性咳嗽者;②入组前2周曾使用哮喘控制治疗如吸入糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂、缓释茶碱,及全身糖皮质激素,可能严重影响有效性评价者;③对试验用药物及其组成成分过敏者;④合并心、肝、肾、血液等系统严重疾病者;⑤试验前3个月参加过其他临床试验者;⑥研究者认为不宜参加本临床试验者。

1.6 治疗方法

试验组予黄龙止咳颗粒(济川药业集团有限公司,批号170514,3 g/袋),3岁3 g/次,4~7岁6 g/次,8~13岁9 g/次,3次/d,开水冲服。孟鲁司特钠咀嚼片模拟剂(由糊精、淀粉、食用色素、矫味剂组成,外观为浅黄色椭圆形片,济川药业集团有限公司,批号N010153),1次/d,睡前口服。对照组予孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司,济川药业集团有限公司提供,批号R005448,5 mg/片),3~5岁4 mg/次,6~13岁5 mg/次,黄龙止咳颗粒模拟剂(由糊精、淀粉、食用色素、矫味剂组成,外观为棕黄色颗粒,济川药业集团有限公司,批号180745,3 g/袋),用法用量同试验组。2组均连续治疗4周。

试验过程中如咳嗽症状严重影响患儿睡眠或日常生活时,可临时按需吸入短效β2受体激动剂(SABA,申办方统一提供硫酸沙丁胺醇气雾剂或雾化吸入溶液),并如实记录使用揿数,不得合并使用其他可能影响疗效判定的治疗药物,如糖皮质激素、长效β2受体激动剂、长效抗胆碱能药物、茶碱类、口服SABA,及具有平喘作用的中药汤剂和中成药。

1.7 观察指标

1.7.1 咳嗽症状严重程度评分

于治疗前及治疗1、2、4周参照《咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)》[1]进行咳嗽症状严重程度评分,评分标准见表1。

表1 咳嗽症状严重程度评分标准

1.7.2 中医证候评分

于治疗前及治疗2、4周,参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]进行中医证候评分。按照症状的无、轻、中、重程度,日间咳嗽、夜间咳嗽分别计0、2、4、6分,倦怠乏力、四肢不温、夜尿频多、痰黏或黄稠、口干欲饮分别计0、1、2、3分。各项得分之和为中医证候积分。

1.7.3 肺功能指标

于治疗前后检测2组患者第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC。

1.7.4 安全性指标

治疗过程中监测可能发生的临床不良事件。于治疗前后观察2组患者的生命体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图,若治疗前正常、治疗后异常者,应定期复查至随访终点。

1.8 疗效标准

1.8.1 疾病控制标准

于治疗1、2、4周评价疾病控制情况。参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[3]及文献[12]制定疾病控制标准。控制:无活动受限(<2次/周),无夜间症状,无缓解药及急诊需求;部分控制:1周内活动受限≥2次/周,或有夜间症状,或有缓解药及急诊需求;未控制:1周内出现2项及以上部分控制症状。总控制率(%)=(控制例数+部分控制例数)÷总例数×100%。

1.8.2 中医疗效标准

于治疗2、4周进行中医疗效评价。参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]制定中医疗效标准。临床痊愈:积分减分率≥90%;显效:70%≤积分减分率<90%;有效:30%≤积分减分率<70%;无效:积分减分率<30%。积分减分率(%)=(治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分)÷治疗前中医证候积分×100%。总有效率(%)=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SAS v9.3统计软件进行分析。计量资料以±s表示,组间比较采用t检验。若考虑基线等重要非处理因素的影响,采用协方差分析。计数资料以例数及百分比表示,组间比较采用卡方检验、Fisher精确概率法。等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。若考虑到中心或其他因素的影响,采用CMH卡方检验、Logistic回归分析。假设检验均采用双侧检验,检验水准α=0.05。有效性结论基于全分析集(FAS)、符合方案数据集(PPS)的分析结果,安全性结论基于安全性数据集(SS)。

2 结果

2.1 研究完成情况与数据集划分

本研究共纳入160例受试儿童,试验组、对照组各80例。160例患儿均进入FAS、SS(试验组、对照组各80例);由于合并用药、药物依从性、病例脱落等原因,最终147例患儿进入PPS(试验组72例,对照组75例)。

2.2 2组一般资料比较

PPS分析显示,2组一般资料除性别外,其余人口学资料(身高、体质量、年龄)、一般临床资料(病史情况、合并疾病、合并用药、疗效性相关指标等)比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表2。FAS分析显示,2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

表2 CVA患儿一般资料2组比较(PPS)

2.3 2组疾病控制情况比较

治疗1、2、4周,2组疾病总控制率比较差异无统计学意义(P>0.05),PPS、FAS分析结论一致。治疗4周总控制率,考虑基线因素的Logistic回归分析结果,组间比较差异无统计学意义(P>0.05),2组控制率率差(试验组-对照组)及其可信区间为3.50%(-7.82%,14.82%),提示试验组非劣于对照组,PPS、FAS分析结论一致。见表3。

表3 治疗不同时点2组CVA患儿疾病控制情况比较[PPS,例(%)]

2.4 2组中医疗效比较

治疗2、4周,2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),PPS、FAS分析结论一致。见表4。

表4 治疗不同时点2组CVA患儿中医疗效比较[PPS,例(%)]

2.5 2组咳嗽症状严重程度评分比较

治疗1、2、4周,2组咳嗽症状严重程度评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗4周与基线差值比较差异无统计学意义(P>0.05)。PPS、FAS分析结论一致。见表5。

表5 CVA患儿治疗不同时点咳嗽症状严重程度评分2组比较 (PPS,±s,分)

表5 CVA患儿治疗不同时点咳嗽症状严重程度评分2组比较 (PPS,±s,分)

时点 试验组(72例) 对照组(75例) t值 P值 治疗1周 2.68±1.22 2.59±1.25 0.46 0.65 治疗2周 1.69±1.22 1.80±1.12 0.55 0.58 治疗4周 0.82±0.98 0.72±0.89 0.64 0.52 治疗4周与基线差值 2.86±0.09 2.91±0.09 0.66

2.6 2组治疗后中医证候评分比较

2组治疗后中医证候评分比较差异无统计学意义(P>0.05),PPS、FAS分析结论一致。见表6。

表6 CVA患儿治疗后中医证候评分2组比较(PPS,±s,分)

表6 CVA患儿治疗后中医证候评分2组比较(PPS,±s,分)

项目 试验组(72例) 对照组(75例) t值 P值 日间咳嗽 0.72±0.97 0.88±1.05 0.95 0.35 夜间咳嗽 0.28±0.70 0.29±0.71 0.13 0.89 倦怠乏力 0.15±0.36 0.21±0.44 0.90 0.37 四肢不温 0.04±0.20 0.08±0.27 0.97 0.34 夜尿频多 0.03±0.17 0.05±0.23 0.78 0.44 痰黏或黄稠 0.10±0.30 0.16±0.40 1.07 0.29 口干欲饮 0.17±0.38 0.12±0.33 0.81 0.42

2.7 2组治疗后肺功能比较

2组治疗后肺功能比较差异无统计学意义(P>0.05),PPS、FAS分析结论一致。见表7。

表7 2组CVA患儿治疗后肺功能比较(PPS,±s)

表7 2组CVA患儿治疗后肺功能比较(PPS,±s)

组别 例数 FEV1/L FVC/L FEV1/FVC/%试验组 70 1.40±0.49 1.50±0.52 93.89±4.67 对照组 73 1.40±0.44 1.51±0.51 94.33±3.37 t值 0.08 0.02 0.66 P值 0.94 0.98 0.51

2.8 安全性分析

对照组报告2例不良事件(2.50%),其中判断为不良反应1例(1.25%)。2组不良事件及不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组实验室检查及生命体征指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

临床上,一旦明确诊断CVA,则按哮喘长期规范治疗,一般选用吸入糖皮质激素(如布地奈德),或口服白三烯受体拮抗剂(如孟鲁斯特钠),或两者联合治疗[2]。布地奈德疗效较好,但停药后患儿复发情况较为严重。孟鲁司特钠能够抑制气道嗜酸粒细胞浸润,改善支气管痉挛现象,抑制致炎物质产生,继而达到治疗效果,不良反应少,可作为治疗轻度持续哮喘的一线用药。文献研究显示,中医治疗儿童CVA具有较好的临床疗效,可显著改善咳嗽症状,缩短咳嗽消失时间,提高临床有效率,且用药安全,不良反应少[13-14]。

黄龙止咳颗粒中黄芪益气固表,地龙清热平喘,淫羊藿补肾助阳,桔梗止咳化痰、利气宽胸,炙麻黄宣肺平喘,山楂收敛降气,葶苈子泻肺平喘。诸药合用,共奏益气补肾、清肺止咳之功。本研究表明,黄龙止咳颗粒治疗儿童CVA在疾病控制方面非劣于孟鲁司特钠咀嚼片,能够有效控制CVA症状,具有减轻咳嗽症状严重程度,提升肺功能,改善肺肾气虚、痰热郁肺证相关症状的作用。此外,患儿服用黄龙止咳颗粒后并未出现不良事件,提示该药临床应用的安全性较好。

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