妊娠期糖尿病伴甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者骨代谢 相关指标的变化

张力文，陈艳荣，尹飞，苑晓超，李志红(通信作者*)

(1.承德医学院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心医院，河北 保定 071000)

0 引言

GDM是一种在妊娠期间发病或首次被发现，严重程度不同的糖代谢异常。胰岛素抵抗和β细胞功能障碍是目前GDM发病的主要原因[1]。TPOAb是自身免疫性甲状腺病(AITD)的特征性抗体之一，几乎所有桥本甲状腺炎患者、三分之二的产后甲状腺炎患者以及75%的Graves甲亢患者都存在TPOAb。TPOAb主要是由甲状腺中的淋巴细胞浸润产生，少部分是由局部淋巴结或骨髓产生，TPOAb具有抗体依赖介导的细胞介导的细胞毒性[2]。骨代谢指标(25-OH-D、PTH、BGP、CT、PINP、β-CTX)是骨转化过程中形成的代谢产物，越来越多的证据表明，骨代谢和葡萄糖代谢、免疫系统之间存在相互作用[3-4]。研究表明，GDM和AITD均会影响孕妇的骨代谢水平。GDM患者产后骨质疏松的发病率显著提高[5]，TPOAb阳性是骨折发生的高风险因素[6]。GDM伴TPOAb阳性可增加孕妇流产、早产、胎盘早剥的发病率[7]。本文旨在观察GDM伴TPOAb阳性患者骨代谢相关指标的变化，预防GDM伴TPOAb阳性患者出现骨代谢疾病，降低妊娠不良结局风险。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年-2020年秋冬季于保定市第一中心医院就诊，确诊为GDM伴TPOAb阳性，与纳入标准相符合的孕妇50例设为观察组，为排除日照因素的影响，依据观察组患者的入组月份选取同时期于我院产检的健康孕妇50例为对照组。本研究经我院伦理委员会批准，征得入组孕妇同意并签署同意书。

1.2 研究标准

纳入标准：(1)妊娠晚期(28～40周)；(2)单胎妊娠；(3)于我院行孕葡萄糖耐量试验 (OGTT)，经临床确诊为GDM患者，GDM的诊断采用：75gOGTT：5.1mmol/L≤空腹血糖＜7.0mmol/L、OGTT 1h血糖≥10.0mmol/L、8.5mmol/L≤OGTT 2h血糖＜11.1mmol/L，任何一次血糖值达标，即诊断为GDM[8]；(4)患者TPOAb阳性、TSH、FT3、FT4水平正常；排除标准：①孕前糖尿病史；②有类风湿性关节炎、干燥综合征、银屑病、系统性红斑狼疮、强制性脊柱炎等自身免疫性疾病；③有骨折或骨质软化症、骨硬化病等骨代谢疾病；④其他甲状腺抗体异常；⑤存在肝、肾等器官功能损害；⑥既往有重度慢性疾病史、急性感染；⑦近3个月给与补充维生素D、活性维生素D、钙剂及其他含钙药物。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集

采集临床资料，包括年龄、孕周、糖尿病史、体重指数(BMI)等。

1.3.2 生化指标检测

采用化学发光免疫分析法测定游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺激素(TSH)、TPOAb、25-OH-D、PTH、BGP、CT。罗氏全自动电化学发光免疫分析仪检测PINP、β-CTX。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，两组连续变量比较服从正态分布且方差齐采用t检验，服从正态分布、方差不齐采用t′检验，不服从正态分布采用秩和检验。计量资料服从正态分布的以均数±标准差表示，不服从正态分布的以中位数(四分位数间距)表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

对两组的Age、GA、BMI、TSH、FT3、FT4水平进行统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。

表1 一般资料比较

2.2 血糖比较

观察组孕妇的空腹血糖为[5.50(5.30，5.73)]、餐后1h血 糖 为[8.30(7.08，9.25)]、餐 后2h血 糖 为[7.50(6.50，8.60)]明显高于对照组空腹血糖[5.00(4.90，5.10)]、餐后1h血糖[7.80(7.10，8.30)]、餐后2h血糖[6.80(6.40，7.60)]，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组的糖化血红蛋白水平差异无统计学意义(P＞0.05)(见表2)。

表2 血糖比较

2.3 骨形成标记物比较

观察组孕妇的PINP为(38.33±7.63)高于对照组(35.42±5.53)，差异有统计学意义(P=0.031)。观察组孕妇的骨钙素为(18.67±6.50)高于对照组(15.79±4.85)，差异有统计学意义(P=0.014)。

2.4 骨吸收标记物比较

观察组孕妇的β-CTX为[0.39(0.31，0.48)]高于对照组[0.36(0.27，0.41)]，差异有统计学意义(P=0.034)。

2.5 25-OH-D、CT、PTH水平比较

观察组孕妇的25-OH-D为[18.70(16.44，22.39)]明显低于对照组[20.15(18.32，29.30)]，差异具有显著的统计学意义(P=0.012)。观察组PTH水平为(42.72±17.15)高于对照组(36.22±12.36)，差异具有显著的统计学意义(P=0.032)。观察组CT水平为[4.59(3.41，8.82)]与对照组[4.94(3.38，6.35)]比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(见表3)。

表3 骨形成标记物比较

3 结论

GDM是妊娠期间发病率最高的内分泌并发症，该病在我国发病率约为17.50%～18.00%[9]。GDM的初始治疗包括改变饮食结构和增加运动量[10]。孕妇在妊娠期间需要增加钙的摄入以满足自身及胎儿的骨骼发育需求，大部分钙的积累是孕中晚期完成的[11]。GDM患者饮食习惯改变后导致钙、维生素D的摄入更加满足不了自身及胎儿生长发育的需求，从而导致孕妇骨代谢异常，进一步发展为骨质疏松的发生[12]。由于糖尿病(DM)患者骨质疏松性、骨折的风险增加，骨质疏松症被认为是糖尿病并发症之一，称为糖尿病性骨脆性[13]。Franke等研究发现，糖基化终产物(AGEs)可造成骨细胞和骨细胞的功能紊乱，增强成骨细胞的破骨能力，从而导致骨的功能和结构损伤，诱导骨脆性[14]。妊娠期甲状腺病是妊娠期发病率仅次于GDM的内分泌代谢疾病[9]。研究表明AITD 患者自身的免疫因素与骨代谢的调控密切相关[15-16]。

本研究结果显示观察组较对照组的维生素D水平明显降低。维生素D是一种作用广泛的脂溶性维生素，属于类固醇物质，具有调控钙磷代谢的作用，近年来，有研究发现维生素D缺乏与许多急慢性疾病的发生、发展有关，如免疫系统疾病、内分泌代谢疾病、癌症、心血管疾病和传染病等。维生素D主要来源于阳光照射。目前维生素D缺乏症是一种全球性的流行病[17]。据报道，妊娠期间孕妇维生素D缺乏症的发病率高达40%，妊娠中晚期，孕妇对维生素D的需求增加，维生素D更加不足[18]。研究发现，维生素D缺乏与妊娠期间胰岛素抵抗和糖代谢异常有关，低血维生素D水平可增加GDM的危险性，孕期补充维生素D可改善GDM的病情[19]。AITD患者存在低维生素D血症，且维生素D水平与TPOAb呈负相关[20]。动物实验表明，维生素D与PI3K、GLUT-4 表达呈正相关，与PTP-1B 表达呈负相关，补充维生素D可改善GDM小鼠的糖代谢及胰岛素抵抗[21]。

PINP是骨形成的重要标志物，反映成骨细胞合成骨胶原的能力[22]。β-CTX是骨吸收的重要标志物，反映破骨细胞的骨吸收活性[23]。田璐[30]等研究发现 GDM 患者PINP和β-CTX与正常孕妇相比水平均升高，提示患者骨形成及骨吸收代谢水平均升高。BGP是骨组织内非胶原蛋白的主要成分，参与骨吸收的调节、基质的矿化过程及成骨细胞分化[24]。动物实验已证实BGP通过刺激胰岛β细胞增殖，刺激肠促胰素的分泌，降低肌肉和脂肪细胞对胰岛素的抵抗，增强胰岛素的敏感性，维持葡萄糖稳态[25-26]。Tabatabaei[27]、李丹[28]、Winhofer[29]的研究均发现GDM 人群与正常妊娠人群相比较BGP水平明显升高。Polovina等[31]研究发现TPOAb阳性是潜在的骨折高风险危险因素。本研究结果显示观察组较对照组的PINP、β-CTX、BGP水平升高，提示GDM伴TPOAb阳性患者骨形成及骨吸收代谢水平增加，骨转换水平升高，建议监测骨形成及骨吸收指标，预防骨代谢疾病。

PTH具有维持钙、磷平衡，调节骨形成及骨吸收的作用[24]。本文研究显示观察组较对照组PTH升高。纠其原因可能是，观察组维生素D水平较对照组明显降低，活性维生素D可通过抑制PTH 基因转录，减少PTH分泌[24]。GDM组患者血糖升高引起尿糖升高，产生渗透性利尿作用，促使钙、磷排泄增加，钙负平衡导致继发性甲状旁腺功能亢进症。甲状旁腺激素分泌增加刺激破骨细胞活性，使骨吸收作用增强，导致骨质疏松。李京京[32]的研究亦表明PTH水平与糖代谢存在交互作用。CT具有调节钙磷代谢，抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞增殖的作用[24]。本文研究显示观察组较对照组的CT差异无统计学意义。对于PTH、CT与GDM及甲状腺疾病是否存在直接的相关性，目前尚无明确定论。研究对象所处的地域、饮食习惯对检测影响颇大，为提高研究水平的准确性，有必要在后续的研究中控制可变因素，以进一步深入探讨。

综上所述，GDM伴TPOAb阳性患者的骨代谢是个复杂的过程。GDM伴TPOAb阳性影响患者维生素D、BGP、PINP、β-CTX、PTH水平。GDM伴TPOAb阳性患者需监测骨代谢指标，及时补充维生素D可能有助于预防骨代谢疾病及不良妊娠结局。因本研究选取的样本量较少，具有一定的局限性，尚需进一步扩大样本量深入研究。