膝关节骨性关节炎患者血脂与行全膝关节置换术后下肢深静脉血栓的相关性研究

许岳 戴小宇 应璞 周烨 路通 薛燚 王强

膝关节骨性关节炎(Kee Osteoarthritis，KOA)是由多因素引起并高发于中老年人群的慢性骨关节退行性疾病，常引起受累关节疼痛及功能障碍[1-2]。人工膝关节置换术(Total Knee Arthroplasty，TKA)是终末期KOA成熟且有效的治疗方式[3]。深静脉血栓(Deep Vein Thrombosis，DVT)是骨科常见并发症[4]，亚洲人中无任何抗凝措施下，TKA术后DVT发生率约18.1%～48.6%[5-6]。有研究[7]证实甘油三酯(Triglycerides，TG)能增加血液黏滞度，促进凝血因子Ⅶ的产生，是静脉血栓产生的高危因素。而高密度脂蛋白胆固醇(High-density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)能激活抗凝通路，促进NO的产生，有一定的抗血栓作用[8]。本研究旨在深入分析原发性KOA患者的血脂水平与TKA术后发生DVT风险的内在相关性，现报告如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

纳入从2013年8月至2020年1月因原发性KOA住院行TKA的患者，共计431例。按照DVT诊断标准，患者出现任何一侧肢体的DVT即归为DVT组，无DVT出现的患者则归为非DVT组。

1.2 诊断标准

1.2.1KOA的诊断标准 参照中华医学会骨科学分会修订的KOA诊断标准[9]：1)近1个月内反复的膝关节疼痛；2)X线片(站立位或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；3)年龄≥50岁；4)晨僵时间≤30 min；5)活动时有骨摩擦音(感)。满足诊断标准1)+2)3)4)5)条中的任意2条可诊断为KOA。

1.2.2DVT的诊断标准 所有患者在术后第3天行双侧下肢静脉B超检查，且均由同一组三位经验丰富的医师施行和诊断。参照DVT的超声诊断标准[10]：1)静脉管腔不能压闭；2)静脉管腔内为低回声或无回声；3)血栓段静脉内完全无血流信号或仅探及少量血流信号；4)脉冲多普勒显示无血液或频谱不随呼吸变化。

1.2.3血脂的检测方法及判断标准

1.2.3.1血脂的检测方法 所有患者在入院后第1天早晨7：00采空腹(空腹时间至少12～14 h)静脉血5 mL一管，在4 ℃下低速离心去上层血清，血清样本随即被送至本院检验科(2 h内)，采用日立7600-20全自动生化分析仪进行TG、TC、HDL-C、LDL-C、apo A1及apo B含量的检测。

1.2.3.2血脂的判断标准 参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[12]：TC≥5.2 mmol/L为高TC血症，TG≥1.7 mmol/L为高TG血症；LDL-C≥3.4 mmol/L为高LDL-C血症；HDL-C<1.0 mmol/L为低HDL-C血症；apo A1水平在1.2～1.6 g/L范围；apo B水平在0.8～1.1 g/L范围。

1.3 纳入标准

1)符合KOA的诊断标准；2)患膝存在严重的膝关节多间室OA，或伴有各种畸形[9]；3)经本院伦理委员会同意；4)同意参与本项研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准

1)计划行双侧TKA术的患者；2)既往有先天性或继发性出凝血功能异常、术前使用抗凝预防治疗的患者；3)近3 a内服用过类固醇类、激素类或降脂类药物的患者；4)膝关节外伤史导致重度创伤性KOA的患者；5)肝肾功能不全无法耐受手术的患者。

1.5 方法

1.5.1治疗方法 所有患者均行TKA手术，手术均采取全身麻醉，取仰卧位，由同一名高年资骨科医生主刀完成。常规取膝前正中切口，髌腱旁内侧缘进入，充分清除周围骨赘后行股骨髓内定位、胫骨髓外定位、截骨板截骨后松解软组织，待平衡至屈伸间隙基本均等，置入骨水泥固定膝关节假体(捷迈邦美，美国)，术中的止血带通常使用时间为60 min，持续到假体植入为止。术后10 h即给予低分子肝素行抗凝预防，并密切观察患者可能出现的DVT和急性肺栓塞的临床症状体征(如下肢疼痛肿胀、皮温高低、突发的呼吸困难、胸痛等)。术后3～5 h开始鼓励患者屈伸髋、膝关节，并行踝泵运动，指导患者行直腿抬高及股四头肌原位运动。所有患者均在术后48 h内下地负重。

1.5.2观察指标 护士在入院后测量患者的身高和体重，计算出相应的BMI值。床位医生用自我报告的方法记录患者的临床病史信息等，主要包括年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、心血管疾病史(即为动脉粥样硬化性疾病如心肌梗塞、稳定型或不稳定型心绞痛、中风或周围血管疾病)、静脉血栓栓塞症(VTE)史、恶性肿瘤史、类固醇类及雌激素类药物等使用情况。床位医生记录血脂的检测结果，同时计算出LDL-C/HDL-C及apo B/apo A1比值并详细记录。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0(SPSS，美国)统计软件对所得数据进行统计处理，两组间数值变量采用成组设计资料t检验，分类变量的比较采用χ2检验，多变量分析则采用Logistic回归分析法。检验水准α值取双侧0.05，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组间的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，经男女性别分层后差异仍无统计学意义(P>0.05)。原发性KOA患者行TKA术后总的DVT发生率为22.0%，其中男女患者中DVT的发生率分别为17.1%和23.2%，见表1。

表1 DVT组与非DVT组一般资料的比较

2.2 两组血脂含量的比较

两组患者血脂指标均差异无统计学意义(P>0.05)，但经过性别分层研究后发现，女性DVT患者血清中LDL-C含量显著高于非DVT患者(P=0.043)，见表2。

表2 DVT组与非DVT组血脂含量的比较

2.3 原发性KOA患者行TKA后DVT形成的多因素分析

血脂含量的多变量Logistic回归分析中，经校正年龄、性别、BMI、高血压及糖尿病等本研究所有可能混杂因素后，笔者未发现任何血脂水平与术后DVT的发生风险相关，差异无统计学意义(P>0.05)。而在对男女性患者单独研究并校正年龄、BMI等所有混杂因素后发现女性患者术前血清LDL-C水平与THA术后DVT发生风险显著相关，差异有统计学意义(OR=1.532，95%CI=1.026～2.287，P=0.037)。其他血脂水平高低(TG、TC、HDL-C、apo A1、apo B、LDL-C/HDL-C比值、apo B/apo A1比值)均不是DVT发生的危险因素，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 原发性KOA患者行TKA术后DVT形成的多因素分析

3 讨论

近年来血脂异常等作为已经被证实的动脉心血管疾病的危险因素，很大程度上也被认为与VTE的发生密切相关[12]。本研究针对重度原发性KOA患者这一特定人群，评估了术前血脂水平与行TKA术后DVT发生风险的相关性。通过较大样本的比较分析，笔者发现女性原发性KOA患者血清中LDL-C水平与TKA术后DVT的发生显著相关。

分子生物学认为低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)可以促进凝血酶形成，并促进凝血Ⅶ因子、Ⅹ因子及组织因子等的表达[13]，潜在提示了LDL-C所具备的促血栓形成作用。临床中Deguchi等[13]提出男性血清中较高的小LDL粒子含量及LDL-C/HDL-C比值与VTE发生风险增加相关。后续Delluc等[14]研究表明男性血清中高LDL-C水平及LDL-C/HDL-C比值更易出现VTE。张霞等[15]报道了LDL、HDL、Lp(a)升高与DVT发生有关，降低血脂水平可减低DVT发生率。然而一项综合了63 552例患者的Meta分析未能发现LDL-C水平与VTE发生风险之间的相关性[16]。对于上述研究结果的不一致，笔者考虑研究人群、性别及校正因素的不同应该视作影响因素。此外，男女自身脂质代谢的差异[17-18]可能也是造成本研究仅在女性中发现统计学差异的原因之一。

研究表明肥胖通常可引起皮下及内脏脂肪沉积，进而能促进血液中一些炎症因子的分泌产生，如C反应蛋白(C-reactive Protein，CRP)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白介素6(Interleukin-6，IL-6)等[19]。而相关研究已经证实炎症反应作为中间环节参与了VTE的形成过程[20]，如CRP、P选择素、IL-6等炎症介质的表达上调均被认为与VTE的发生风险增加相关[21]。因此，本研究中女性KOA患者血清中的LDL-C可能部分通过促进炎症因子等的生成进而影响凝血纤溶平衡，最终促使DVT的产生，而他汀类药物对于降低DVT的发生率已经得到广泛证实[22]。综上所述，考虑到临床KOA患者中存在大量的肥胖女性人群，深入研究在TKA围手术期如何准确使用他汀类药物进行降脂干预，从而一定程度上减少术后DVT的发生将是未来工作的重点，而LDL-C如何影响VTE发生发展的确切机制也是亟待解决的问题。

本研究作为初步的临床观察性研究共纳入对象431名，但男性KOA患者数仍相对较少，且缺乏在TKA鼠后对患者血脂水平的动态监测并做后续相关性分析。鉴于研究表明患者术后的血液高凝状态通常不会持续超过48 h[23]，本研究选择术后第3天行患者双下肢静脉B超检测DVT；同时因为KOA多发于女性中老年人群，所以进行了性别分层，将所有混杂因素进行校正分析，结果具有一定的真实性和准确性。

综上所述，女性原发性KOA患者血清中LDL-C水平与行TKA术后DVT的发生风险显著相关，对于此类患者进行及时、有效、针对性的抗凝防治仍很有必要，而术前针对LDL-C水平临床干预也应被视作防治DVT的一个新切入点。