224例中高危险度胃肠间质瘤手术根治程度结合靶向治疗的生存预后分析

崔 仪，韩振国

(1.山西医科大学 研究生学院，山西 太原 030001；2.山西医学科学院 山西白求恩医院，山西 太原 030010)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一组具有恶性潜能的起源于胃肠道间质Cajal细胞(ICC)的间叶源性肿瘤。免疫组化常提示CD117阳性，近80%患者有c-kit基因突变，10%有PDGFRA基因突变[1-2]。目前，GIST首选外科手术切除，但术后仍有85%的患者发生疾病进展，5年总体生存期(overall survival，OS)约50%～65%[3]。近年来，随着甲磺酸伊马替尼(imatinib，IM)的问世及广泛应用，晚期GIST患者的预后得到很大程度的改善。然而临床上观察到许多未服药患者预后较好，因此用药和停药的时机存在争议。本文选取中高危险度(简称中高危)GIST患者，研究其手术根治程度(resection 0,1,2;R0,R1,R2)及靶向治疗与预后的关系，探讨二者对中高危GIST患者预后及生存的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

根据纳排标准，回顾性分析山西白求恩医院2012年9月至2019年12月GIST患者的临床病理资料，根据2017年版诊疗共识[4]，采用稍作修改的改良NIH分级标准，筛选出中和高危患者)。纳入标准：1)年龄≥18岁；2)行手术治疗且术后细胞组织病理学、分子蛋白学(免疫组化、基因检测等)检测结果证实为中高危GIST；3)术前未接受靶向治疗、中医药、放射化学治疗、内镜电灼等其他治疗手段。4)依从性好。排除标准：1)有远处转移者；2)合并严重基础疾病，预计生存时间<1年；3)合并其他恶性肿瘤者；4)对靶向药物过敏者；5)患者术后和靶向治疗前使用过其他抗肿瘤治疗；6)孕妇、哺乳期、精神病、病危等特殊人群；7)诊疗资料不全及失访者。

1.2 方法

1.2.1 研究内容：记录患者性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、核分裂数、Ki67指数、手术根治程度(包括R0切除和非R0切除)和靶向治疗等项目。其中，肿瘤直径是指测量所得的肿瘤最大径线值(用cm表示)；核分裂数是指较丰富的50高倍镜(high power field，HPF)下病理切片的核分裂象数目[5]；R0切除是指术中整块完整切除肿瘤，并且标本的所有切缘在肉眼或显微镜下均无肿瘤残留或浸袭；非R0切除是指术中无法整块完整切除肿瘤或术中肿瘤破溃或标本的任一切缘在显微镜下(R1)或肉眼(R2)见肿瘤残留或浸袭[6]；靶向药物治疗是指患者手术病理确诊GIST后1～2月内开始服用伊马替尼400 mg/d(中危发生于胃的患者服药≥1年，非胃的患者服药≥3年；高危患者无论肿瘤发生部位，服药>3年；若肿瘤发生进展后，根据医嘱增加伊马替尼至600～800 mg/d或更换舒尼替尼37.5 mg/d等药物)；总体生存期(OS)是指患者自手术日到末次随访日或死亡日所经历的时间。

1.2.2 随访情况：本次研究中3年及5年总体生存率的随访的采用方式包括门诊复查、电话、微信以及电子邮件等。最终随访日期截止到2019年12月31日。本次研究最终有效随访人数为224例患者，人群随访时间从6～132月不等，中位随访时间为69个月。

1.3 统计学分析

本次研究所有的数据统计分析均采用SPSS 22.0软件进行。其中，计量资料采用配对的t检验；计数资料采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素分析采用Log-Rank检验，多因素分析采用COX回归方程。

2 结果

本次研究的224例患者中，男性193例，女性94例。男女比例为1.38∶1，中位发病年龄自23～89岁不等，中位发病年龄为56岁。现总结患者的一般临床特征，见表1。224例患者随访1年无死亡患者，OS为100%；3年死亡8例，OS为96.43%；5年死亡28例，OS为87.50%。

表1 患者临床病理特征Table 1 Patient clinicopathological features(n=224)

续表1

2.1 单因素分析

患者性别、年龄、是否破裂、手术根治程度、靶向治疗与3年、5年OS均有差异(P<0.05)；此外，肿瘤部位、肿瘤直径、危险度分级、核分裂数、Ki67指数与患者5年OS有差异(P<0.05)(表2)。

表2 患者3年、5年OS单因素预后分析Table 2 Univariate prognostic analysis of patients with OS at 3 and 5 years(n=224)

2.2 多因素分析

GIST患者的原发肿瘤位置、肿瘤是否破裂、手术根治程度、靶向治疗是影响其3年及5年OS的独立预后因素(P<0.05)。其中，患者年龄、危险度分级是影响其5年OS的独立预后因素(P<0.05)(表3,4)。

表3 影响患者3年OS的多因素COX回归分析Table 3 Multivariate COX regression analysis of factors influencing the patient’s 3-year OS

表4 影响患者5年OS的多因素COX回归分析Table 4 Multivariate COX regression analysis of factors influencing the patient’s 5-year OS

2.3 不同手术根治程度、不同危险度分级及靶向治疗患者生存预后情况

224例患者中，R0切除患者3年、5年OS(99.01%、91.58%)均高于非R0切除患者(72.73%、50.00%)(P<0.05)；靶向治疗患者3年、5年OS(96.86%、90.60%)均高于未行靶向治疗患者(93.94%、69.70%)(P<0.05)；中危患者3年、5年OS(100%、95.47%)均高于高危患者(95.48%、85.31%)(P<0.05)(表2)。

191例靶向治疗患者中，R0术后176例，非R0术后15例。中危35例，高危156例。其中，R0术后靶向治疗患者3年、5年OS(100%、93.18%)均高于未靶向治疗患者(91.67%、79.17%)，(P<0.05)；非R0术后靶向治疗患者3年、5年OS(80.00%、60.00%)均高于未靶向治疗患者(66.67%、44.44%)(P<0.05)。中危靶向治疗患者3年OS与未靶向治疗患者相等(100%)，5年OS(97.14%)高于未靶向治疗患者(91.67%)，但比较其统计学无差异(P>0.05)；高危靶向治疗患者3年、5年OS(96.15%，89.10%)均高于未靶向治疗患者(90.48%，57.14%)(P<0.05)(表5)。绘制各组患者生存曲线，可见差异有统计学意义(图1，2)。

图1 不同手术根治程度及是否用药患者OS曲线图Fig 1 Curve of OS in patients with different degree of surgical treatment and whether to use medication

图2 不同危险度分级及是否用药患者OS曲线图Fig 2 Curves of OS in patients with different risk classification and whether to use medicine

表5 不同手术根治程度、不同危险度分级患者是否接受靶向治疗的生存预后情况Table 5 Survival prognosis of patients with different degree of surgical treatment and different risk classification receiving targeted therapy(n=224)

3 讨论

GIST是消化道最常见的具有恶性发展潜能的间叶源性肿瘤，目前对于中高危患者均采用手术联合靶向药物的治疗模式，但临床上影响患者的预后因素及术后长期靶向治疗效果尚不明确。

大多数学者认为肿瘤直径、核分裂数和原发部位与患者预后有关[7]，但GIST患者的预后受多重因素相互作用，各因素对预后的影响存在许多争议。本次研究中：1)患者性别、年龄、是否破裂、手术根治程度、靶向治疗与3年、5年OS均有差异；肿瘤部位、是否破裂、手术根治程度、靶向治疗是影响GIST患者3年、 5年OS的独立预后因素， 与文献报道不尽相同；2)>55岁患者预后不良，这可能与老年人基础疾病较多、手术耐受性差、术后依从性不佳等因素有关；3)男性患者预后较差，这可能与样本差异有关；4)肿瘤部位、肿瘤直径、危险度分级、核分裂数、Ki67指数与患者5年OS有差异；年龄、危险度分级是影响GIST患者5年OS的独立预后因素。这提示患者年龄、核分裂数、Ki67指数可作为判断预后的指标。

GIST首选外科手术切除，手术根治程度与预后存在相关性。研究报道R0切除较非R0切除患者有更好的预后[8-9]。然而有文献表明，原发GIST患者即使R0切除，术后中位复发时间约2年[10]。酪氨酸激酶抑制剂的应用，极大改善了GIST患者的预后。研究发现，GIST患者术后规律靶向治疗可降低肿瘤的复发转移率[11-12]。但随着靶向药物治疗时间的延长，逐渐出现部分未规律服药患者具有较好预后和部分患者如何药物耐药两极分化的现象，这给临床用药过程中带来一定挑战和困惑。本次研究中：1)R0切除患者有更好的预后，与文献报道一致；2)靶向药物治疗患者较未规律服药患者，总体拥有更高的3年和5年OS，与文献报道一致；3)经完整手术切除(R0)，且术后规律接受靶向治疗的患者较其他组患者有更好的预后，这表明，R0切除结合术后靶向治疗可明显改善中高危GIST患者的生存预后情况，为其首选治疗方法；4)中危GIST患者R0切除术后规律接受靶向治疗患者与未接受靶向治疗患者的3 年、5年OS均未见统计学差异，而高危靶向治疗患者较未靶向治疗患者有更高的3年和5年OS。这可能与中危患者本身预后良好有关，因此，中危GIST患者是否需要长期服用靶向治疗尚待进一步大样本的研究。