IgG4相关性硬化性胆管炎误诊为胆管癌一例

孙宏智，李海军

1 病例介绍

患者，男，62岁，因“腹痛、尿黄20余天”于2019-03-08入院。患者20余天前无明显诱因出现腹痛，可自行缓解，伴尿黄，未就诊。后因尿黄加重，伴身目黄染，大便呈陶土色，到当地医院就诊，查肝功能：谷丙转氨酶108 U/L，谷草转氨酶41 U/L，血清γ-谷氨酰基转移酶187 U/L，碱性磷酸酶152 U/L，予护肝及中药治疗，症状未见明显好转。遂至我院行进一步治疗。患者既往有脑梗死病史；有高血压、糖尿病史，均控制良好；无胰腺炎病史。近期体重下降约5 kg。专科查体：全身皮肤、巩膜黄染，无出血点，未见肝掌，未见蜘蛛痣，上腹部轻压痛，小便深黄呈浓茶样，大便呈陶土色。消化道肿瘤标志物、感染标志物均未见明显异常。腹部CT：(1)胆总管上段腔内见一结节状软组织样密度影，大小约1.6 cm×1.4 cm，可疑胆总管上段占位性病变并胆道梗阻。(2)胰尾囊性占位，考虑为假性囊肿(见图1)。上腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)：(1)考虑胆总管上段占位性病变并胆道梗阻，性质待定。(2)胰尾囊性占位，考虑浆液性囊腺瘤或胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)可能(见图2，3)。超声胃镜：胆总管扩张，最大直径10.8 mm。胆总管占位，考虑为胰腺囊肿。因患者无法配合，超声胃镜下未能取活检。结合临床表现及影像学检查，考虑梗阻性黄疸表现是由于胆总管占位导致胆管狭窄所引起，初步诊断：胆总管占位，胆管癌？梗阻性黄疸；胰尾囊性占位。经积极治疗后身目黄染症状未明显改善，复查转氨酶及胆红素较入院时均有明显升高。为了明确肿瘤部位及确定下一步治疗方案，科室为患者制作了3D重建模型(见图4)，显示胆管肿瘤与周围组织无明显粘连，未侵及门静脉、肝动脉等周围血管，目前是一个良好的手术时机。于3月15日为患者行胆管癌根治术。术中探查见肝内胆管无明显扩张，肝外胆管全程质硬，上段明显扩张，胆总管可扪及一大小约1.5 cm ×1.5 cm肿块,质硬,活动差(见图5)。根据术中探查情况，先为患者实施肝外胆管肿物切除术+周围淋巴结清扫术，肿物送快速病理检查。冰冻结果显示为炎性肿物，上下切缘均为阴性。遂继续为患者行高位胆肠吻合术，不扩大切除范围，保留胰腺，提高患者术后生活质量。患者术后恢复良好，身目黄染逐渐消退，但肝功能指标仍然偏高。术后第8天，病理结果：(1)左、右肝管上切缘，尾状叶上切缘、胆总管下切缘未见癌组织。(2)胆囊内衬黏液柱状上皮，间质淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润。(3)淋巴结8枚(12组)，未见癌转移(0/8)；淋巴结7枚(16组)，未见癌转移(0/7)。(4)胆总管黏膜慢性炎，局部胆管上皮轻度异型增生，囊壁纤维组织增生，全层大量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润。周围见反应性增生性淋巴结约3枚(见图6)。由于病理结果提示胆管组织中有大量免疫细胞浸润，遂为患者行免疫球蛋白G4检查，结果为4.3 g/L。结合患者临床表现及各项辅助检查结果，可明确诊断为IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)。患者目前规范化服用激素治疗，肝功能在正常范围，治疗达到预期效果，现在随访中。

胆总管上段占位,胆管狭窄考虑胆总管上段占位性病变并胆道梗阻胆总管梗阻合并上段占位性病变图1 腹部CT图像图2 腹部MRI图像图3 上腹部MRCP所见

ⓐ显示胆总管占位与下腔静脉及肝固有动脉之间的关系；ⓑ显示胆总管占位与肝总动脉及胃十二指肠动脉之间的关系；ⓒ显示胆总管占位与肝门静脉及胰十二指肠上后静脉之间的关系

可扪及一大小约1.5 cm×1.5 cm肿块，质硬，活动差

可见黏膜慢性炎，局部胆管上皮轻度异型增生，囊壁纤维组织增生，全层大量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润(HE×40)

2 讨论

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种慢性、进行性、免疫介导的累及单个或多个器官炎症性纤维化性疾病，主要表现为血清IgG4升高和组织特征性病理表现，如硬化、浸润等。2001年，日本学者Hamano首次提出IgG4-RD的命名，将此类具有相似病理特征疾病归纳在一起[1,2]，与IgG4相关的疾病几乎在每个器官系统都有描述:甲状腺、肝胆、胰腺、冠状动脉、肾脏等[3～6]。由于其独特的临床及病理学表现，IgG4-RD越来越引起医学界的关注。随着临床研究的重视和深入，越来越多的患者被发现并治疗，但仍有很多不确定因素影响诊断和治疗[7]。IgG4-SC累及胆管后的表现，主要是由于弥漫性炎症和纤维化而导致的胆管逐渐狭窄和破坏[8,9]，临床特点为梗阻性黄疸、轻度腹部不适、转氨酶及血清IgG4水平升高、胆管大量IgG4阳性细胞浸润，常伴有自身免疫性胰腺炎[10]。还可以出现体重减轻、脂肪泻，有时可伴有全身乏力、瘙痒等非特异性症状，也有少数患者出现糖尿病和腹痛[11]。该病年发病率为0.28/10万～1.08/10万，对于该病国内外有关报道较少[12]。

2.1IgG4-SC的诊断标准 由于IgG4-SC的临床表现常与胆管癌等疾病相似，故易发生术前误诊[13,14]。2012年，日本胆道学会提出IgG4-SC的临床诊疗标准[15]中，血清IgG4浓度升高≥135 mg/dl，应该高度怀疑IgG4-SC。值得注意的是，IgG4的检测水平在正常范围内，也不能排除IgG4-SC的可能性。在10%～20%的原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)或胆管癌患者中，也出现了IgG4水平升高[16]。Boonstra等[17]做了大样本研究后提出，IgG4-SC患者的平均IgG4/IgG1比值明显高于PSC患者，这说明了IgG4/IgG1比值在用于区分IgG4-SC与PSC上有一定的临床价值。另外，通过定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)测定IgG4/IgG-RNA比值可以更准确地鉴别IgG4-SC与PSC或胆胰腺恶性肿瘤[18]。

2.2IgG4-SC的治疗手段 对于诊断明确的IgG4-SC以及治疗后复发的患者，目前均以糖皮质激素治疗为主[19]，疗效及预后都比较好。对于糖皮质激素治疗效果不佳或治疗无效的患者，可以考虑给予免疫抑制剂及调节剂治疗。对于胆管严重狭窄的患者，在以上治疗都无效的情况下，可以考虑植入胆管支架或行手术治疗。鉴于IgG4-SC对激素治疗的高反应性，可以试验性地使用激素治疗进一步确定IgG4-SC的诊断。但前提是在排除肿瘤等病因明确的疾病后，才能开始使用[20]。

2.3IgG4-SC的诊疗经验与思考 本例患者以梗阻性黄疸为首发症状入院，并伴有上腹部轻度不适，入院后考虑胆管癌可能性大。为患者制作3D重建后图像显示胆管肿物并未侵犯周围组织及脉管，遂为患者实施手术治疗。而术后患者胆红素仍居高不下，根据术后病理结果加做免疫球蛋白G4检测后，才明确诊断为IgG4-SC。对于本例患者的误诊治疗经过，总结出以下几点，提醒更多的临床医师，避免误诊：(1)由于IgG4-RD是近些年新发现的疾病，且发病率较低，临床医师对于此类疾病认识不足。(2)缺乏特征性表现。IgG4-SC患者主要表现为梗阻性黄疸及腹部不适等症状，与PSC、胆管癌、胰头癌等临床表现相近，难以区分。(3)在有条件的情况下，对于无法确诊的胆管占位，可以行经内镜逆行性胰胆管造影或超声胃镜穿刺活检，病理结果可以提高诊断的准确性。IgG4-RD是21世纪发现的新疾病。作为肝胆胰外科医师，应充分了解此类疾病，避免误诊、盲目手术。