56例角化棘皮瘤临床分析

吴 倩 张志勇

1华北理工大学研究生学院，河北唐山，063000；2唐山市工人医院病理科，河北唐山，063000

角化棘皮瘤(keratoacanthoma, KA)是临床上比较常见但误诊率较高的表皮肿瘤[1]，多数表现为孤立性、突出于皮肤表面的肿物，多数病例具有数月内迅速生长的病史，好发于头面部等阳光易于照射的部位，部分病例可发生早期鳞状细胞癌(以下简称鳞癌)，但极少发生远处转移，单发型患者手术治疗的效果较好。本研究针对我院收治的56例KA患者的临床特点、病理特征及预后进行分析，以期为临床工作提供帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年1月至2020年1月唐山市工人医院病理科确诊的56例KA患者作为研究对象，纳入标准：肿物均行手术切除，并经病理学确诊，符合《麦基皮肤病理学-与临床的联系》中的病理诊断标准[2]。排除标准：①具有其他器官恶性肿瘤；②术前行放、化疗者；③伴有风湿免疫性疾病及严重内科疾病的患者。

1.2 方法 复习所有病例的临床和病理资料，重点分析患者的病史特点、皮损特征及组织病理特征，并电话随访调查预后情况。

2 结果

2.1 病史特点 本组中男34例，女22例，男：女约为1.5∶1。患者发病年龄21～85岁，平均(60.73±14.29)岁，中位年龄63岁。病史10余天～20余年。发病部位：面部33例(58.9%)，四肢远端11例(19.6%)，手部4例(7.1%)，头皮3例(5.4%)，臀部2例(3.6%)，颈部1例(1.8%)，腰部1例(1.8%)及阴阜1例(1.8%)。56例中7例伴有早期鳞癌，1例左下肢伴巨大型KA且同时伴有HPV病毒感染。

2.2 皮损特征 本组中55例皮损的最大径为0.3～4.0 cm，平均为(1.03±0.61)cm,其中49例(87.50%)患者起初由丘疹逐渐生长为质稍硬、边界清楚的高于皮肤表面的隆起型肿物，且10例患者表现为在1周～6个月内有明显的肿物生长加速的症状；6例表现为平坦型的病变，未见高出皮肤表面的特征；另1例为巨大型KA，最大直径12 cm。

2.3 组织病理特征 49例病变呈隆起型肿物，其中47例呈典型的“火山口样”圆顶形结节，填充性皮肤的凹陷区；6例皮肤表面可见0.5～1.5 cm的轻微粗糙区，1例表现为最大直径12 cm的灰褐色肿物，糜烂实性质软。

镜下所见：肿瘤生长呈火山口样，表皮凹陷并呈乳头瘤样增生，角化亢进，可见中央充满角蛋白的“陨石坑”样形态，其周围被突出的表皮边缘包绕的“唇样”特征性改变(图1)，肿瘤中下部呈假上皮瘤样增生，细胞浆淡染，上皮脚不规则延伸至真皮，间质可见炎细胞浸润，部分可见中性粒细胞(图2) 。1例见明显汗腺导管反应性显著增生(图3)。7例早期鳞癌，可见肿瘤细胞异型增生，细胞异型性明显，上皮角向下不规则延伸局灶突破基底膜，并呈中到重度的炎性细胞浸润的间质反应(图4、5)，真皮层内可见表皮岛且其Ki-67指数增高(图6)；免疫组化：P16(灶+)(图7、8)。

图1 KA典型的“唇样”结构(HE，×40)图2 假上皮瘤样增生，细胞浆淡染，及急慢性炎细胞浸润(HE，×40)图3 明显的汗腺导管反应性增生(HE，×20)图4、5 KA伴局灶早期鳞癌，细胞异型性明显，突破基底膜，伴明显间质反应(HE，×40)

图6 表皮岛(HE，×400)图7 P16(灶+)(SP，×20)图8 热点区Ki-67(SP，×100)

2.4 随访 本组共20例患者获得随访，随访时间为术后4～36个月。其中3例复发，其中1例为单发型KA伴早期鳞癌者，术后约2～3个月复发；1例为泛发型KA，表现为术后1个月左右术区周围复发，再次行手术治疗；另1例为全身泛发型KA，4次因临床诊断为“角化棘皮瘤复发”行肿物切除，且术后皮损病理结果皆与临床诊断一致，该患者于首次确诊20年后全身多处病灶放弃治疗因本病死亡，其亲代有同类皮损病史。

3 讨论

表皮肿瘤的发生涉及遗传、感染、物理化学、免疫等多种因素相互作用，KA是临床上常见的表皮肿瘤，好发易暴露于日光照射的部位，其发病机制可能与紫外线导致的TP53基因突变有关[3]，临床上多以孤立型最常见，直径>3 cm者称为巨大型KA[4]，近年研究显示其可能与人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染有关，其引起的免疫应答破坏可能是巨大型KA的发病机制之一。也有实验研究表明[5]载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic 3 protein G, APOOBEC3G)在低表达时通过抑制病毒的复制而具有广谱的抗病毒活性，在对抗HPV感染的过程中而诱发了广泛的基因突变使其高表达，导致细胞内基因组不稳定性增加，从而参与表皮肿瘤的发生发展过程。APOOBEC3G在大部分HPV感染的尖锐湿疣组织中呈高水平表达，在KA、SCC中呈中等水平表达，在正常组织中呈低水平表达。除此之外，研究显示[6]PD-L1在肿瘤细胞中表达上调，引起肿瘤微环境免疫监视功能的降低，从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸，PD-1/PD-L1信号通路可能参与SCC和KA发病。

本研究显示男性的发生率高于女性，且与中老年人为主，发病部位以面部和四肢远端为主。本组中7例伴早期鳞癌，20例获得随访的患者中3例复发，其中1例死亡，提示角化棘皮瘤具有明显的恶性生物学行为，尤其是复发患者或泛发型患者，临床中应当予以高度关注。本组发现1例左下肢伴巨大型KA且同时伴有HPV病毒感染，提示KA的发生可能与HPV感染有关，患者肿物生长迅速，伴有破溃、恶臭，见大量脓性分泌物及豆腐渣样物流出。

对于KA和鳞癌(squamous cell carcinoma, SCC)的鉴别尚没有特异性的统一标准。研究显示，KA的发病年龄较小，鳞癌的发病年龄较大[7]。KA常有初发圆顶型结节或红色丘疹，常在2～3个月内迅速生长，部分患者的皮损具有大多可在1年左右自行消退的特点[8]。侵袭性SCC无“生长-静止-消退”的动态生长期，是一种进展性的恶性肿瘤，可发生转移。从组织学特点方面KA具有“唇状”边缘的剖面结构，火山口中充满角质和半球形结构，肿瘤巢内灶状中性粒细胞聚集是KA的特征，常伴有汗腺导管反应性显著增生，发生癌变的KA常有中到重度的炎性细胞浸润。而在SCC中表皮细胞增大，排列拥挤，细胞核大深染，胞浆比增大，细胞异型性明显，具有非典型核分裂和间质浸润，除此之外更常见到嗜酸粒细胞浸润，易看见细胞间桥。有研究显示[7]，CK17和Ki-67可能是鉴别SCC和KA有效的免疫组化标记物。SCC表现为弥漫性Ki-67染色模式，该模式被定义为基底细胞和基底上/中央细胞的染色，KA表现为中心型CK17染色模式，该模式被定义为：①CK17的表达仅限于中心(肿瘤细胞小叶的基底上或内三分之二)，没有周边染色；②肿瘤小叶的外围/基底细胞染色弱于中央/基底上细胞。Ki-67诊断鳞癌的敏感度和特异度分别为81%和100%，CK17诊断KA的敏感度为92%，特异度为70%[7]。KA高表达PTEN，鳞癌低表达PTEN。P16可能是鉴别角化棘皮瘤恶变的重要指标，即 p16在KA癌变的细胞中呈阳性表达[9，10]。对于KA和高分化SCC、KA型SCC难以鉴别的病例，应采取积极治疗并密切注意随访复查情况，对于复发者应及时完整切除加抗细菌感染等对症治疗。由于KA癌变、高分化SCC预后较好，应予以重视但应避免过度治疗[11]。对于单发型KA，手术治疗是标准，泛发型KA可采用异维A酸、甲氨蝶呤[12]、激光治疗等方法。也有研究显示光动力疗法[13]、平阳霉素[14]等治疗方式也有一定的临床效果。

角化棘皮瘤好发于中老年人群，并常出现在易暴露于阳光照射的面部以及四肢远端，单发型患者手术切除皮损治疗效果良好，部分病例伴有恶性转变，皮损的组织病理学检查对疾病的正确诊治起积极作用。