循环肿瘤细胞评估行新辅助化疗转移性乳腺癌患者人类表皮生长因子受体2表达水平与疗效及预后关系研究

苏 猛， 张 星

1.北京市大兴区人民医院 检验科，北京102600；2.北京大兴中小学保健所，北京 102600

乳腺癌是目前我国临床中发病率较高的女性恶性肿瘤之一，有效实现及时治疗、及时发现，对改善乳腺癌患者的预后质量十分重要[1]。转移性乳腺癌(metastaticbreastcancer，MBC)属于较常见的乳腺癌的异质性疾病[2]。目前，临床上多基于继发转移组织或原发肿瘤活检结果对MBC患者预后进行判断，但其仍存在多种局限性，如存在复发风险、转移组织无法获取等[3]。新辅助化疗是近年来临床中对乳腺癌进行治疗的重要手段[4]。如何有效预测新辅助化疗的治疗效果已成为目前临床研究的热点。虽然有研究报道，可采用检测外周血中循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)对肿瘤治疗的临床疗效进行评估[5-6]，但其在MBC患者采用新辅助化疗治疗疗效评估中的应用仍鲜有报道。本研究旨在探讨应用CTCs评估行新辅助化疗的MBC患者人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表达水平与疗效及预后的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2017年1月至2019年12月大兴人民医院收治的80例MBC患者为研究对象。根据MBC患者血液中CTCs的HER-2表达情况将其分为阳性组(n=48)与阴性组(n=32)。纳入标准：年龄>18岁；外周血CTCs计数≥5.0/7.5 ml；经病理学诊断确诊为乳腺癌；靶向治疗无效；均采用新辅助化疗方案治疗。阳性组患者平均年龄(48.94±9.21)岁，其中，MBCⅡB期24例、ⅢA期16例、ⅢB期8例。阴性组患者平均年龄(49.43±10.18)岁，其中，MBCⅡB期15例、ⅢA期12例、ⅢB期5例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 采用EDTA抗凝管采集患者空腹静脉血5 ml，裂解红细胞弃去上清；采用免疫磁珠阴性富集法检测并收集血液中CTCs细胞；采用异硫氰酸荧光素(苏州亚科，Y0035)标记的抗HER-2抗体(上海钰博生物，YB-1831R)对CTCs中的细胞进行标记并检测；采用流式细胞仪(德国美天旎，MACSQuant Tyto)检测血液中CTCs水平。两组患者均采用FEC新辅助化疗方案进行治疗：第1天、第8天静脉滴注5-氟尿嘧啶(天津金耀药业，H12020959)500 mg/m2，静脉滴注表柔比星(浙江海正药业，H20183145)60 mg/m2，且第1天静脉滴注环磷酰胺(通化茂祥制药，H22022234)500 mg/m2。3周为1个治疗周期。

1.3 疗效及预后质量评估 治疗3个月后，依照世界卫生组织标准对患者的治疗临床疗效进行评估。临床完全缓解：病灶消失；部分缓解：病灶缩小≥50%；无变化：病灶缩小<50%；进展：病灶增大。对患者随访18个月，记录存活情况及预后质量。

总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 阳性组完全缓解8例、部分缓解18例、无变化21例、进展6例，治疗总有效率为54.17%(26/48)。阴性组完全缓解9例、部分缓解19例、无变化3例、进展1例，治疗总有效率为87.50%(28/32)。阴性组患者的治疗总有效率明显高于阳性组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者预后情况调查结果 CTCs细胞HER-2阳性组患者预后生存质量明显低于阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

2.3 CTCs的HER-2阳性表达与患者临床疗效及预后质量关系 CTCs的HER-2阳性表达是影响MBC患者的临床疗效及预后质量的独立影响因素(P<0.05)。见表1。

图1 两组患者预后情况调查结果

表1 CTCs的HER-2阳性表达与患者临床疗效及预后质量的关系

3 讨论

目前，采用新辅助化疗方案治疗MBC患者已逐渐成为临床应用的标准治疗方案，且在乳腺癌手术前采用该方案进行干预[7]。相较于传统术后化疗方案，采用新辅助化疗方案治疗乳腺癌具有较大的优势，且其可有效提供理想的体内药敏模型[8]。一般情况下，新辅助化疗方案治疗乳腺癌患者后，患者的化疗敏感性与预后质量密切相关，随着患者对化疗敏感性的增强，其预后质量也随着逐渐升高。虽然，部分患者采用新辅助化疗方案治疗的临床疗效并无明显改善，但可有效延迟患者毒性作用的出现[9-10]。因此，通过对新辅助化疗预测因子进行深入研究，有助于患者选择合理的治疗方案。

目前，临床上主要依据患者原发肿瘤的性质确定MBC患者的治疗策略。有研究报道，可通过检测MBC患者体内转移组织中激素受体、HER-2等多种指标对病情进行评估和选择合理的治疗方案[11]。但也有研究报道，常规提取转移组织方案属于有创操作，在临床中多无法实现多次重复性检查[12]。近年来，在临床中逐渐推广的CTCs检测技术属于经典的无创、可重复的体液活检方案。本研究结果显示，CTCs中HER-2阴性组患者采用新辅助化疗方案治疗的总有效率明显高于阳性组，且CTCs细胞HER-2阳性组患者预后生存质量明显偏低；进一步分析发现，CTCs的HER-2阳性表达是影响MBC患者的临床疗效及预后质量的独立影响因素。上述结果表明，由于CTC中HER-2表达水平能够更为精确的了解肿瘤亚型特征，可作为评估CTC的靶向治疗指标。HER-2是目前研究较广的乳腺癌预后因子，本研究结果证实，CTCs中HER-2表达情况对新辅助化疗方案干预的临床疗效及预后的评估具有较高的应用价值。因而，临床中可通过评估患者CTCs中HER-2的表达水平对其预后质量及预后结局进行预测，并采用合理的方案进行干预，提高患者预后结局。此外，有研究报道，新辅助化疗联合紫杉醇类药物对乳腺癌患者治疗后，相较于HER-2阳性患者，HER-2阴性患者无进展生存期明显增加[13]，与本研究结果类似。

综上所述，MBC患者CTCs的HER-2表达水平是影响新辅助化疗患者疗效及预后的独立影响因素。