重症急性胰腺炎患者早期血清可溶性致癌抑制因子2和肽素、心型脂肪酸结合蛋白的水平变化及其临床意义▲

杨 蕾 王雅霄 周长静

(河北省衡水市人民医院急诊重症监护室，衡水市 053000，电子邮箱：hlx18003287176@163.com)

急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者的死亡率高达40%～50%[1]。SAP患者常伴有多脏器损伤，出现心肌损伤的患者死亡率显著增加[2]，并且由并发症导致的死亡中，心力衰竭导致的SAP病死率最高[3]。可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)是心肌细胞、心肌成纤维细胞受负荷变化时分泌的一种血清蛋白，与心肌坏死具有相关性[4]。和肽素是血管升压素的前体，其与心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血等有关[5]。心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein,H-FABP)是一种新的生化标志物，相较于心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)，其在心肌损伤早期可更灵敏、更及时地反映心肌损伤[6]。本研究探讨SAP患者发病早期血清sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平的变化情况及其与患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年10月至2019年11月在我院住院治疗的240例急性胰腺炎患者为研究对象。入选标准：急性胰腺炎患者的诊断符合《中国急性胰腺炎诊治指南》[7]中的相关标准，发病时间<24 h，存活时间>7 d；排除其他急腹症及严重的免疫系统疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤等。根据病情程度分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)组122例和SAP组118例。其中，MAP组男性70例、女性52例，年龄16～56(51.76±4.24)岁，体重56～76(68.71±3.28)kg，胆源性胰腺炎110例(90.16%)；SAP组男性73例、女性45例，年龄16～56(52.31±5.02)岁,体重55～78(69.03±4.12)kg，胆源性胰腺炎108例(91.53%)。按照患者预后情况，SAP组又分为存活组62例和死亡组(入院后7 d内死亡)56例。其中，存活组男性38例、女性24例，年龄16～52(51.39±6.07)岁，体重52～71(68.84±4.63)kg，胆源性胰腺炎57例(91.94%)；死亡组男性35例、女性21例；年龄20～56(53.16±6.54)岁，体重59～76(69.11±3.95)kg，胆源性胰腺炎51例(91.07%)。 MAP组和SAP组之间、存活组和死亡组之间患者的性别、年龄、体重以及病因等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案经我院医学伦理委员会批准，所有患者或家属均对本研究知情同意并签署同意书。

1.2 方法 所有患者入院后，根据病情给予禁食禁饮、胃肠减压、维持生命体征及对症治疗等。分别于入院2 h、6 h、48 h采集空腹肘静脉血8 mL，其中3 mL采用Cardiac Reader 自动检测分析仪(购自Roche公司)测定cTnI水平和N末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。另5 mL以3 000 r/min离心10 min，分离血浆后置于-80℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附法分别检测血清和肽素水平和sST2水平，试剂盒分别购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司(生产批号DZE15357)和C&D公司(生产批号DZE90281)；采用酶联免疫吸附试验的双抗体两步夹心法检测血清H-FABP水平，试剂盒购自美国GBD 公司(生产批号：DZE30594)。cTnI、NT-proBNP、和肽素、sST2、H-FABP的正常值参考范围分别为0～0.5 ng/mL、0～250 pg/mL、0～2.5 μg/L、<35 ng/mL、0～6.0 g/L。

1.3 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。符合正态性分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；相关性分析用Pearson相关分析；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC) 曲线评估sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平对SAP患者死亡的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MAP组和SAP组患者观察指标的比较 MAP组和SAP组患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差异均有统计学意义(F组间=1.941、5.034、5.511、1.744、1.711，均P<0.001)，两组的上述指标均有随时间变化的趋势(F时间=1.219、3.476、5.152、3.790、1.574，均P<0.001)，分组与时间均存在交互作用(F交互=1.237、3.732、5.565、1.562、2.197，均P<0.001)。其中，入院2 h时，两组患者的cTnI和NT-proBNP水平均在正常值范围内，组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，而SAP组患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP组(均P<0.05)；入院6 h、48 h时，SAP组患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP组(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，SAP组的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均随时间延长而升高(均P<0.05)，而MAP组上述各指标在入院后各时间点上的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 MAP组和SAP组患者观察指标的比较(x±s)

组别n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP组1223.21±0.123.25±0.143.22±0.1320.02±2.1119.73±2.1620.14±2.25SAP组1188.21±0.65*12.35±0.51*a14.11±0.64*ab88.71±3.51*155.95±8.25*a166.04±28.49*ab

组别nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP组122162.53±26.61161.67±32.36171.44±31.58SAP组118165.04±28.44613.22±71.27*a925.03±84.32*ab

2.2 存活组和死亡组患者观察指标的比较 存活组和死亡组患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差异均有统计学意义(F组间=5.503、2.861、1.967、1.517、5.133，均P<0.001)，两组的上述指标均有随时间变化的趋势(F时间=1.324、5.012、5.629、2.434、5.995，均P<0.001)，分组与时间均存在交互作用(F交互=2.799、6.346、4.558、1.069、1.196，均P<0.001)。其中，入院2 h时，存活组和死亡组的cTnI、NT-proBNP水平差异无统计学意义(均P>0.05)，死亡组患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于存活组(均P<0.05)；入院6 h、48 h时，死亡组患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均高于存活组(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，两组患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均随时间延长而升高(均P<0.05)。见表2。

表2 存活组和死亡组患者观察指标的比较(x±s)

组别n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活组627.92±0.4212.14±0.22a13.88±0.37ab88.34±2.51153.68±7.39a169±6.75ab死亡组569.15±0.34*13.21±0.31*a14.93±0.21*ab96.19±3.28*171.42±6.12*a184±5.30*ab

组别nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活组62164.27±27.92570.22±24.31a856.41±56.75ab死亡组56170.62±24.85752.46±26.74*a1 139.03±97.23*ab

2.3 sST2、H-FABP、和肽素、 cTnI水平与SAP患者死亡的相关性及其预测SAP患者预后的价值 相关性分析结果显示，SAP患者入院6 h的sST2、H-FABP、和肽素水平均与cTnI水平呈正相关(r=0.587、0.747、0.581，均P<0.001)，与早期病死率亦呈正相关(r=0.645、0.408、0.333，P<0.001)。ROC曲线分析结果显示，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平预测SAP患者死亡的ROC曲线下面积分别为0.860(95%CI=0.790～0.931，P=0.036)、0.737(95%CI=0.645～0.829，P=0.047)、0.680(95%CI=0.582～0.779，P=0.049)、0.751(95%CI=0.663～0.839，P=0.045)，灵敏度分别为87.6%、83.5%、75.8%、85.4%，特异度分别为80.1%、75.7%、71.3%、74.6%。见图1。由于影响NT-proBNP水平的因素较多，故本研究未纳入预后分析。

图1 sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平预测SAP患者死亡的ROC曲线分析

3 讨 论

近年来，急性胰腺炎尤其是SAP的发病率逐年升高，SAP患者的病情凶险且进展迅速，大约50%的SAP患者会发生左室功能受损，而心脏受累在SAP所致脏器损伤中死亡率较高[2]。目前在临床上判断SAP病情的指标和评分系统，如急性生理与慢性健康评分、序贯器官衰竭评分、Ranson评分、急性胰腺炎严重程度床边指数、CT严重指数评分，以及超声心动图检查等均不能在患者发病24 h内有效评价心脏受累情况。SAP并发心肌损害是多因素相互作用的结果：首先，缺氧、疼痛、应激等可造成SAP患者冠状动脉循环血量减少而导致心肌损害；其次，炎症细胞、炎症介质可直接造成心肌损害；再次，内毒素可直接影响心肌代谢，诱导SAP患者一氧化氮水平波动以及激活凝血系统，引起血流动力学紊乱。SAP可引起患者自主神经功能失调，释放大量儿茶酚胺，导致心肌损伤及心律失常，临床表现为心肌缺血、心律失常和心功能不全，严重者可导致急性心肌梗死、应激性心肌病、猝死，而心肌损伤诱发多器官功能障碍综合征会增加SAP患者的死亡率。有研究表明，SAP早期心肌损伤是可逆的[8-9]，其心肌损伤生化指标的升高与不良预后有相关性[10]。因此，及时、正确地评价SAP患者的心脏功能，早发现和早诊断SAP并发心肌损伤具有十分重要的意义，有助于评估患者的病情及改善预后。

脂肪酸结合蛋白是参与长链脂肪酸摄取转运以及代谢调节的一组低分子水溶性蛋白质，广泛存在于脂肪代谢相对活跃的组织中。H-FABP在心肌损伤早期参与脂肪酸为心肌收缩的供能，对心血管系统疾病具有较高的诊断价值，其在心肌缺血后1～3 h开始升高，4～8 h内达到峰值，12～24 h内恢复正常水平[11]。cTnI是评估心肌细胞受损程度的常用指标，而cTnI多于心肌损伤后3～6 h才能检测到，18～24 h达到高峰，持续6～10 d[12]，目前多用于中毒性心肌损伤的早期诊断。相较于cTnI，H-FABP可更灵敏、更及时地反映早期心肌损伤[6]。和肽素是一种与精氨酸加压素同源的应激激素，具有广泛的心血管效应，其在心肌损伤0～4 h内升高，6 h后开始下降，是具有预后预测价值的新型生物标记物[5，13]；同时，其在应激相关性疾病的早期诊断及评估预后方面具有较好的临床应用价值[14]。NT-proBNP水平与心功能、心肌缺血坏死程度密切相关，是公认的心血管疾病危险分层及可用于预后评估的肽类激素，但NT-proBNP水平易受年龄、肾功能及体重等的影响[15]。Reesukumal等[16]研究发现，发病早期的NT-proBNP水平无法精确反映SAP患者的病情严重程度及预后，但在发病后24 h或48 h对SAP心肌损伤有预测价值。sST2是白细胞介素1受体家族成员之一，是受机械应力诱导产生的一种心肌负荷过大或心肌损伤的标记物[17-18]，参与机体多种病理生理过程，当心肌缺血、缺氧后，可引起单核巨噬细胞系统、促炎因子激活而损伤心肌，分泌sST2[15]；此外，心肌坏死后及液体复苏早期产生的心脏机械超负荷也可诱导sST2产生。sST2于心肌缺血后2～4 h 增高，在6～17 h达到峰值，发病1周后逐渐下降，可预测不良心血管事件的发生[19-20]，是心力衰竭不良结局的独立预测因子，能准确预测心力衰竭的严重程度，且不受肾功能、体质指数、年龄等因素的影响[21]。最近有研究报道，sST2还具有抗炎作用[22]。本研究结果显示，入院2 h时，MAP组和SAP组患者、存活组和死亡组患者的cTnI和NT-proBNP水平组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，SAP组和死亡组患者的sST2、H-FABP、和肽素水平分别高于MAP组和存活组患者(均P<0.05)；入院6 h、48 h，与MAP组、存活组比较，SAP组、死亡组患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均升高(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h时，SAP组、死亡组、存活组患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均随时间延长而升高(均P<0.05)，而MAP组上述各指标在入院后各时间点上的差异均无统计学意义(均P>0.05)。相关性分析结果显示，sST2、H-FABP、和肽素水平均与SAP患者的病死率呈正相关(均P<0.05)，且sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平预测SAP患者死亡的ROC曲线下面积分别为0.860、0.737、0.680、0.751(均P<0.05)。这提示SAP患者的心肌损伤随时间延长逐渐加重，且发病早期的sST2、H-FABP、和肽素水平越高，心肌损伤越重，患者病死率越高，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平均对SAP患者的预后有预测价值，其中sST2水平的预测价值较大。由于影响NT-proBNP水平的影响因素较多，因此本研究未将其纳入预后分析。

综上所述，在SAP患者发病早期监测患者心脏功能，对初步评判病情及评估危险分层，降低患者病死率等方面具有重要作用。sST2、H-FABP、和肽素以不同的机制参与心肌损伤的发生和发展，对评估SAP的预后具有重要价值。