达托霉素联合亚胺培南-西拉司丁钠治疗血液病患者皮肤及软组织感染的疗效及对固有免疫的影响▲

徐建丽 陈 刚 古力巴旦木·艾则孜 玛丽娅·木哈什 袁海龙 曲建华 段显琳

(新疆医科大学第一附属医院血液病中心一科/新疆维吾尔自治区血液研究所，乌鲁木齐市 830054，电子邮箱：difchoc@163.com)

血液病是由化学因素、生物因素、免疫因素等引起的造血系统原发性或累及造血系统的一类疾病，因中性粒细胞吞噬能力下降，防御功能减弱，机体抗感染能力急剧下降，导致合并浅表软组织感染的风险增高[1-2]。皮肤及软组织感染是由微生物侵及表皮及皮下组织所造成的急性炎症疾病，以病变部位红肿热痛等为主要临床表现，部分患者可伴白细胞、中性粒细胞等炎症细胞水平升高，增加患者医疗负担，严重者可威胁患者生命安全[3-4]。目前，临床上关于皮肤及软组织感染的抗生素治疗方案尚无统一标准，且诸多患者选择在门诊治疗，而在门诊治疗时对病原学的检查存在一定难度。鉴于此，正确评估血液病患者皮肤及软组织感染的病情并采取针对性的治疗方案，对减轻感染程度具有重要意义[5]。亚胺培南-西拉司丁钠可作为血液病患者粒细胞缺乏、免疫力极度低下时发生炎症感染的临床经验性用药，其属于β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性作用；达托霉素属于脂蛋白抗生素，临床常用于治疗革兰氏阳性细菌所致的感染[6]。本研究观察达托霉素联合亚胺培南-西拉司丁钠治疗血液病患者皮肤及软组织感染的疗效及对其固有免疫的影响，为临床治疗血液病患者皮肤及软组织感染的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年10月在新疆医科大学第一附属医院治疗的76例合并皮肤及软组织感染的血液病患者作为研究对象。纳入标准：(1)体温≥38.5℃，中性粒细胞<0.5×109/L，且持续时间≥10 d，细菌培养结果显示金黄色葡萄球菌阳性；(2)病原菌最低抑菌浓度药敏试验结果显示对万古霉素和利奈唑烷耐药性低；(3)肾功能正常。排除标准：(1)合并其他免疫紊乱性疾病者；(2)易过敏体质者；(3)重要脏器功能衰竭者；(4)合并其他皮肤疾病者。根据随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各38例。对照组男性21例，女性17例；年龄20～56(38.56±10.23)岁；病程5～18(11.56±4.65)d；感染程度[7]：中度感染16例，重度感染22例；血液病类型：再生障碍性贫血23例，急性白血病15例。观察组男性22例，女性16例；年龄18～55(37.23±9.89)岁；病程5～20(12.12±5.12)d；感染程度：中度感染18例，重度感染20例；血液病类型：再生障碍性贫血22例，急性白血病16例。两组患者的临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已获取医学伦理委员会同意，且患者及家属均自愿参加本研究。

1.2 治疗方法 两组患者均给予莫匹罗星软膏(百多邦，吉林菲诺制药有限公司，国药准字Z22024009)外涂患处，无菌纱布覆盖，3次/d，连续治疗5 d。对照组在此基础上给予亚胺培南-西拉司丁钠(商品名：泰能，默沙东公司，批号：J20130123)静脉滴注治疗：中度感染患者500 mg/次，3次/d；重度感染患者500 mg/次，4次/d。在治疗过程中，严格监测患者肾功能，当肌酐清除率≤5 mL/(min·1.73m2)时，立即停止静脉给药，并及时对症处理；严密监测患者白细胞水平，观察感染改善情况，参照《抗菌药物临床试验技术指导原则》[8]中判定方法，感染好转者，立即停止静脉给药，抗生素用药时间不可超过5 d。若治疗5 d后患者临床症状仍无显著改善，应再次根据耐药菌检测结果进行用药。观察组在对照组基础上联合给予达托霉素(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20163346)：按照4 mg/kg的剂量将达托霉素溶于50 mL 0.9%的氯化钠注射液中，静脉滴注30 min，1次/d，治疗时间根据患者感染严重程度决定，一般持续1～2周。

1.3 评价指标 (1)抗感染临床疗效：治疗2周后，参照《抗菌药物临床试验技术指导原则》[8]中相关疗效判定标准评价两组患者的抗感染临床疗效。痊愈：皮肤局部病灶消退，无红肿热痛表现，体温恢复正常，中性粒细胞比例恢复正常，细菌培养阴性，白细胞计数较治疗前明显改善，但未达正常水平，患者自觉良好。显效：皮肤局部病灶较前好转，体温与中性粒细胞比例均恢复正常，细菌培养阴性或部分阴性，白细胞计数较治疗前有所恢复，但未达正常水平，患者自觉症状明显改善。进步：皮肤局部病灶好转，体温与中性粒细胞比例均较治疗前改善但未至正常水平，细菌培养阳性，白细胞计数较治疗前有所改善但不明显。无效：皮肤局部病灶无明显好转或缓解，体温未降低或有升高趋势，血象检查较治疗前无变化或升高，细菌培养阳性。总有效率=(痊愈+显效+进步)例数/总例数×100%。(2)固有免疫指标：分别于治疗前、治疗2周后，抽取患者清晨空腹状态静脉血3 mL，测定两组患者中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞水平。其中中性粒细胞检测仪器为迈瑞5500型血细胞分析仪(济南欧莱博学仪器有限公司)，自然杀伤细胞、巨噬细胞检测仪器为多参数EPICS XL型流式细胞仪(美国贝克曼公司)。(3)不良反应：观察两组患者治疗期间的不良反应发生情况，包括血磷酸肌酸激酶升高、恶心呕吐、注射部位反应(红肿、瘙痒、疼痛等)。

1.4 统计学分析 采用 SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示，两组间比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者抗感染临床疗效及总有效率的比较 两组的抗感染临床疗效及总有效率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者抗感染临床疗效及总有效率的比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗前后固有免疫指标的比较 治疗前，两组的巨噬细胞、中性粒细胞及自然杀伤细胞水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组巨噬细胞水平均较治疗前降低，中性粒细胞和自然杀伤细胞水平均较治疗前升高，且观察组中性粒细胞、自然杀伤细胞水平均高于对照组，巨噬细胞水平低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后固有免疫指标的比较(x±s)

2.3 两组患者不良反应发生率的比较 治疗期间，观察组、对照组的不良反应发生率分别为26.32%(10/38)、21.05%(8/38)，两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.291，P=0.590)。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率的比较[n(%)]

3 讨 论

皮肤及软组织感染是临床上较常见的感染类型之一，其主要是由化脓性致病菌累及表皮及其皮下组织造成的炎症反应，可由浅表组织的局限性感染引发深层组织坏死，严重者可致残或导致患者死亡。因临床抗生素的不合理使用，导致该病治疗难度较大，且临床尚未形成统一的治疗方案，因此探讨有效的治疗方案，对控制炎症、改善预后尤为重要[9]。

自然杀伤细胞是天然免疫应答中主要的效应细胞，属于机体抗炎的首要防线，广泛分布于外周血中，对控制血液系统疾病具有重要意义[10]。自然杀伤细胞主要来源于骨髓细胞，能够通过分泌细胞因子发挥细胞毒性作用，有效杀伤肿瘤细胞与病毒感染细胞，在感染早期具有重要的免疫监视作用[11]。此外，自然杀伤细胞还具有病原清除功效，其在机体免疫应答中的作用机制表现为：当自然杀伤细胞与感染细胞接触后，免疫抑制信号减弱，负调控信号被激活，自然杀伤细胞通过活化受体直接被激活，激活后的自然杀伤细胞产生γ干扰素，激活获得性免疫应答T细胞，抑制感染性疾病的进展与转移；自然杀伤细胞还可介导肿瘤坏死因子、穿孔素等产生，加速血液病致病细胞的死亡[12]。巨噬细胞具有吞噬与消化作用，属于典型的免疫细胞，主要来源于单核细胞[13]。巨噬细胞随着血液循环分布于机体全身，当局部发生炎症时，巨噬细胞在炎症部位发挥吞噬与消化作用，使炎症逐渐局限、消失。巨噬细胞在机体创伤修复过程中的主要表现为：(1)当机体出现创伤、炎症时，巨噬细胞可分泌多种生物活性物质及其酶类，如白细胞介素、一氧化氮、肿瘤坏死因子、纤溶酶原激活剂、胶原酶等，直接参与修复过程；(2)巨噬细胞是炎症阶段的主要吞噬细胞，主要负责清除局部损伤组织、病原体及坏死细胞等，有效地调控炎症愈合过程[14-15]。中性粒细胞增多主要见于组织感染、炎症等病理状态，在众多参与炎症反应的细胞中，中性粒细胞数量较多、功能较强，具有较强的趋化变性、吞噬杀菌等作用[16]。

达托霉素属于新型环脂肽类抗生素，常用于皮肤及皮下软组织感染的临床治疗。达托霉素的抗菌机制主要为：(1)多方面损害细菌细胞膜功能，如扰乱细胞膜转运氨基酸能力、阻碍细胞壁肽聚糖及胞壁酸酯合成、扰乱细胞膜电位等；(2)破坏细胞膜，导致其内容物外泄而杀菌。但达托霉素仅对革兰氏阳性菌敏感，对革兰氏阴性病原体基本无效[17-18]。亚胺培南-西拉司丁钠对革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌均具有显著的抗菌作用；此外，其具有较好的耐药性，能够顺利通过细菌细胞外膜，达到抗菌效果，与其他β-内酰胺类药物极少出现交叉耐药性。因亚胺培南容易被肾脏代谢，因此在临床制剂中加入西拉司丁钠，西拉司丁钠属于特异性酶抑制剂，能够有效阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，以此保证药物的有效性[19]。

本研究结果显示，两组的抗感染临床疗效及治疗总有效率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，提示在基础治疗上，达托霉素联合亚胺培南-西拉司丁治疗效果与单用亚胺培南-西拉司丁治疗效果相当。治疗后,观察组自然杀伤细胞水平高于对照组，巨噬细胞水平低于对照组(均P<0.05)，表明采用达托霉素与亚胺培南-西拉司丁钠联合治疗血液病患者皮肤及软组织感染，可显著地增强患者免疫反应。两种药物联合使用时，患者不良反应略有增加，但均在患者耐受范围内，故在治疗过程中应密切关注患者不良反应发生情况，当患者出现难以耐受的不良反应时，应立即停药。本研究结果还显示，治疗后两组患者中性粒细胞均较治疗前升高(P<0.05)。其原因为本研究患者血液病类型为再生障碍性贫血及白血病血液病患者合并感染大多见于化疗后骨髓抑制期，经有效的临床干预，感染逐渐得到有效控制时，中性粒细胞可逐渐恢复至正常[20]。本研究的不足之处在于未采取双盲法，不能排除检测、分析存在偏倚的可能性；其次，纳入的样本数量较少。在未来应开展多中心、大样本的研究来佐证本研究结论，为血液病合并皮肤及软组织感染患者的治疗方案提供科学的参考依据。

综上所述，达托霉素与亚胺培南-西拉司丁钠联合治疗血液病患者皮肤及软组织感染，疗效确切，并可增强患者免疫反应，且临床用药期间不良反应均在患者耐受范围内，安全性较高，值得临床推广应用。