外科治疗策略对结直肠癌同时性肝转移患者预后改善的影响

马晓龙¹关旭¹杨润坤²赵志勋¹刘恩瑞¹黄海洋¹陈海鹏¹刘正姜争¹陈瑛罡³王锡山¹

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。2018年，全球新增结直肠癌病例180万，死亡88.1万。在所有恶性肿瘤中，其发病率排第三位，死亡率排第二位［1］。而大多数结直肠癌患者死于肿瘤转移［2］。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，同时肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因之一［3-4］。相关文献表明15%～25%的患者在确诊结直肠癌时就伴发肝转移，其中约80%～90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除［5-7］。未经治疗的肝转移患者中位生存时间仅为6.9个月，无法手术切除的患者5年生存率低于5%［8-9］。随着医疗技术的发展，以5-FU联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案以及靶向药物的应用和以手术切除为代表的肝脏局部处理策略，使结直肠癌肝转移患者生存期得到了明显改善［10-15］。但上述结论多是基于药物Ⅲ期临床试验结果和肝转移瘤接受外科手术人群的间接证据，目前仍缺少基于人群的研究报告。因此本研究的目的是利用中国国家癌症中心数据库数据评价同时性结直肠癌肝转移患者的生存率变化以及探讨其与治疗策略之间的关系。

资料与方法

一、一般资料

选择2010年1月～2018年2月在国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院诊断和治疗的结直肠癌肝转移患者2 474例，其中女性470例（36.5%），男性816例（63.5%）。

二、纳入与排除标准

1.纳入标准：（1）患者确诊为结直肠癌同时性肝转移，按照国际共识，同时性肝转移定义为：结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移［16］；（2）经病理学诊断为腺癌或黏液腺癌。

2.排除标准：（1）患者临床资料不全；（2）患者诊断为其他病理类型（如神经内分泌肿瘤、间质瘤等）；（3）失访患者。

本研究最终纳入1 286例同时性结直肠癌肝转移患者作为研究对象，并统计其临床病理资料。

三、治疗策略

本研究根据治疗方式的不同分为：单纯化疗组、单纯原发灶切除组、原发灶切除和肝转移灶局部治疗组以及肝转移灶局部治疗组。肝转移灶局部治疗是指手术、射频消融、立体定向放射治疗（SBRT）、TACE等处理措施中至少包含其中一项。本研究按确诊年度，分为2010～2011年、2012～2013年、2014～2015年、2016～2017年（2018年度仅纳入11例患者，故将该年度患者纳入本组）四组。

四、随访

随访内容包括生存死亡情况、死亡原因及死亡日期。随访过程中发现仅有3例患者为非肿瘤原因死亡，因此本研究采用肿瘤特异性生存时间（cancer specific survival，CSS）替代总生存时间（overall survival，OS）。CSS定义为结直肠癌肝转移确诊时间至患者死亡时间。随访截止时间2020年10月31日。

五、统计学方法

使用SPSS 23.0和GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析。计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，应用Log-rank法比较生存率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、研究纳入患者的基线资料

本研究共纳入1 286例同时性结直肠癌肝转移患者。根据肿瘤部位分为右半结肠322例（25.0%）、左半结肠509例（39.6%）、直肠455例（35.4%）。M1a期962例（74.8%），M1b期252例（19.6%），M1c期72例（5.6%）。详细基线资料见表1。

表1 患者临床病理资料［例（%）］

二、不同时间段的总体生存情况

比较四个时间段的肿瘤特异性生存率，发现2010～2011组与其余三组间的差异均具有统计学意义（χ2=7.40，21.85，54.81；P＜0.05）；2012～2013 组，2014～2015组与2016～2017组比较差异均有统计学意义（χ2=22.72，8.22；P＜0.05）；而 2012～2013组与2014～2015组比较差异无统计学意义（χ2=3.22，P=0.073）。2010～2011组中位生存时间为20个月（95%CI，18.3～21.7个月），2012～2013组为23个月（95%CI，20.2～25.8个月），2014～2015组为25个月（95%CI，21.9～28.1个月），2016～2017组为33个月（95%CI，28.6～37.4个月）。而各组3年和5年的肿瘤特异性生存率分别为：23.0%、25.8%、36.6%、45.3%和9.5%、16.0%、21.9%、35.2%，见图1。

图1 不同诊治年度，结直肠癌同时性肝转移患者的总体生存。1A：Kaplan-Meier曲线；1B：中位生存时间，误差棒代表95%可信区间。1C：3年肿瘤特异性生存率，误差棒代表标准误；1D：5年肿瘤特异性生存率，误差棒代表标准误。＊表示2016～2017年度，5年CSS的统计预测

三、不同治疗策略对患者生存的影响

所有患者均接受化学治疗，根据处理策略的不同，分为单纯化疗组、单纯原发灶切除组、原发灶切除和肝转移灶局部治疗组以及肝转移灶局部治疗组。总体而言，单纯化疗在各时间段所占比重没有太大变化，而原发灶切除和肝转移灶局部治疗比例在逐年升高，单纯切除原发灶比例也在逐年下降，仅行肝转移局部治疗的患者总体所占比例不高且变化不大（图2）。从不同治疗策略的生存曲线来看，单纯化疗组、单纯原发灶切除组与原发灶切除和肝转移灶局部治疗组之间的差异均具有统计学意义（χ2=454.18，166.10；P＜0.001）。原发灶切除和肝转移灶局部治疗患者生存获益更大。三组的中位生存时间分别为14个月（95%CI，12.8～15.2个月）、20个月（95%CI，18.2～21.8个月）和42个月（95%CI，37.9～46.1个月）。3年CSS分别为9.9%，18.3%和59.1%（图3）。对于M1a、M1b期患者而言，各组间的生存曲线相似，而M1c期患者并未从外科策略中获益（图4）。

图2 不同诊治年度不同治疗策略所占比例

图3 不同治疗策略，结直肠癌同时性肝转移患者的总体生存。3A：Kaplan-Meier曲线；3B：中位生存时间，误差棒代表95%可信区间；3C：3年肿瘤特异性生存率。误差棒代表标准误

图4 接受不同治疗策略的M1各分期的结直肠癌同时性肝转移患者的总体生存。4A：M1a期Kaplan-Meier曲线；4B：M1b期Kaplan-Meier曲线；4C：M1c期Kaplan-Meier曲线

讨 论

本研究表明在过去的10年中，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院同时性肝转移患者的总体生存率有显著提高。3年肿瘤特异性生存率从2010～2011年度的23%提高到2016～2017年度的45.3%，中位生存时间从20个月提高到33个月。从治疗策略中可以看出，化疗的广泛应用以及以外科治疗为主的局部处理策略所占比重逐年增加与患者生存率的提高关系密切。Kopetz等［17］报道了从1990年至2006年美国M.D.Anderson和Mayo Clinic两家医学中心收治的2 470例同时性结直肠癌肝转移患者的生存情况，发现其中位生存时间从1990～1997年的 14.2个月增加到 2004～2006年的29.2个月，五年生存率从1990～1997年的9.1%提高到2001～2003年的19.2%，患者的整体生存得到明显改善，通过进一步分析认为化疗及靶向药物的应用及肝切除比例的增高是其主要原因。丹麦的一项研究从2005年至2011年共纳入2 193例结直肠癌患者，其中同时性肝转移患者267例，中位生存时间为11个月，五年生存率仅6.6%；接受肝切除或射频消融术的患者生存时间明显优于单纯化疗患者［18］。国内许剑民教授团队总结其单中心自2000年至2010年收治的1 061例同时性结直肠癌肝转移患者的生存情况，总体的中位生存时间为21个月，五年生存率16%。接受肝转移灶切除的患者中位生存时间为56.3个月，5年生存率达55.2%［19］。尽管各中心的数据存在差别，但都表明肝转移灶手术可明显改善患者生存。

只有大约10%～25%的病例可能获得根治性切除的机会［20］。由于残余肝脏不够，病灶位于重要结构附近以及存在肝外转移等原因，大部分患者不符合手术切除条件。针对这类患者，可以考虑采取新辅助化疗、分期切除、TACE和射频消融等手段联合手术的方式进行治疗［21-24］。一项系统综述和荟萃分析对射频消融、部分肝转移瘤切除和全身化疗对生存的影响进行分析，发现射频消融+化疗生存率显著优于单纯化疗。对于肝转移瘤不可切除的患者，实施射频消融+部分肝转移瘤切除的生存率与肝转移灶可切除且行肝切除手术的患者相当［25］。文献报道，对于直径小于3 cm的肝转移瘤，微波消融与手术切除在生存率方面差异无统计学意义［26］。刘万胜［27］对比射频消融+TACE与单纯化疗患者的生存情况，发现射频消融+TACE组患者生存时间明显优于单纯化疗组。一项多中心的研究表明，55例既往接受全身化疗失败的患者接受TACE治疗，其6个月缓解率为66%，12个月的缓解率为75%。总生存期达到19个月，无进展生存期为11个月［28］。而一线以奥沙利铂或伊立替康为基础的治疗失败后，将伊立替康或奥沙利铂与5-FU/亚叶酸联用的二线治疗，总体缓解率为4%至21%，中位无进展生存期为2.5～4.8个月［29-32］。立体定向放射疗法（SBRT）通过精确的靶向放射为治疗肝转移提供了另一种方法。其优势在于使用非侵入性技术，无需全身麻醉，并能克服消融的局限性（如肿瘤大小受限、血管附近的肿瘤的散热效应带来的问题）。在一项系统综述中，Petrelli等［33］对纳入18项研究656例肝转移接受SBRT治疗的患者进行分析，1年和2年OS分别为67.18%和56.5%，局部控制率分别为67%和59.3%。中位PFS和OS为11.5和31.5个月。结合我中心数据，对于肝转移灶以手术为主的联合治疗策略可提高患者的整体生存，尤其是当肝转移灶无法手术切除时，消融、放疗、TACE也可作为一种替代治疗方式。

我们的研究发现对于M1b期患者，采取外科治疗策略同样可使患者生存获益。而M1c期患者不能从中获益。本研究中M1b期患者接受肝转移灶局部处理患者的中位生存时间为39个月，3年和5年生存率为50.9%和22%。一项系统综述分析了存在肝外转移的M1b期患者接受肝转移灶切除，其中位生存时间为30.8个月，3年和5年的生存率分别为42%和28%，伴随肺转移的患者生存优于淋巴结转移［34］。日本的一项多中心回顾性研究纳入2005～2007年的3 820例结直肠癌肝转移患者，其中存在肝外转移251例，3年和5年的生存率分别为50.2%和32%，肝转移灶切除组预后显著优于未切除组［35］。该研究结果与我中心研究结果基本一致。对于伴随腹膜转移的肝转移患者（M1c），既往的研究由于纳入研究标准的差异，CRS/HEPIC+肝转移灶切除是否能使患者生存获益，目前仍有争议［36-39］。但一项基于人口学的研究发现，从1995～2010年，伴随腹膜转移的结直肠癌肝转移患者总体生存率并未得到改善，姑息性切除并未改善患者生存时间。但相对于未接受化疗的患者而言，接受姑息性化疗的患者生存得到明显改善［40］。

本研究为单中心回顾性研究，可能会面临选择性偏倚。因此在入组过程中尽量完善患者相关临床资料及随访资料，降低失访率。

本研究表明，2010～2018年在本院接受治疗的同时性结直肠癌肝转移患者整体生存得到显著改善。在接受化疗的同时，患者接受外科治疗策略比例的增高与生存率升高有关。