曼彻斯特国际共识小组对Lynch 综合征相关妇科癌症管理指南的解读

尹倩 欧阳振波 万子贤 张敏

Lynch 综合征是一种常染色体显性遗传性癌症综合征，是由于DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）相关基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的致病性突变所致，包括结直肠癌、子宫内膜癌及卵巢癌等［1-2］。对Lynch 综合征的诊断不仅可以为患者自身的治疗、随访及监测等提供有效的指导，而且可以使其亲属通过遗传咨询和基因检测等实现对癌症的预防及早诊早治［3-4］。目前已有很多指南对Lynch综合征相关结直肠癌的筛查、监测及防治等给予推荐［5］。尽管妇科癌症通常是女性Lynch 综合征的先发癌症，但是至今仍缺乏全面的指南，导致全球范围内对Lynch 综合征的管理比较混乱［6-8］。为规范Lynch 综合征相关妇科癌症的诊断、监测和预防，曼切斯特国际共识小组通过对相关文献的系统回顾制定了《Lynch 综合征相关妇科癌症管理指南》［2］。该指南是全球第一个专门针对Lynch 综合征相关妇科癌症的指南，为促进和规范Lynch 综合征相关妇科癌症的管理，现就该指南进行解读。

该指南主要就与临床密切相关的四个关键问题进行了推荐：（1） 妇科癌症患者是否应该进行Lynch 综合征筛查？（2）妇科癌症患者如何进行Lynch综合征筛查？（3）妇科监测在具有Lynch综合征风险的女性中有何作用？（4）具有Lynch 综合征风险的女性应采取哪些预防措施以降低妇科癌症的风险？需要注意的是，指南中Lynch 综合征女性是指具有MMR 相关基因致病突变的癌症患者；而具有Lynch 综合征风险的女性是指已经证实存在MMR相关基因致病突变但还未发生癌症者。指南中的第一点和第二点就是针对Lynch 综合征女性的管理，第三点和第四点针对的则是具有Lynch 综合征风险女性的管理［2］。

指南根据文献类型对证据进行了分级，其中A级是指基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或基于RCT 的Meta 分析；B 级是指基于非随机的对照试验及描述性试验；C 级是指基于专家组意见。指南根据证据等级及专家委员会意见进一步对推荐水平进行了分层。其中强烈推荐是指共识组成员一致同意，证据水平也足以提出该建议；推荐是指共识组成员一致同意，证据水平支持该建议，但仍不是结论性的；中立是指没有一致的协议和结论性的证据［2］。

一、妇科癌症患者是否需要进行Lynch 综合征筛查

大约每279 个普通人中就有1 人存在一种MMR相关基因的致病突变。大约每30个结直肠癌患者中就有1 人与Lynch 综合征相关。一些小样本的研究也表明每30 个子宫内膜癌患者中就有1 个与Lynch综合征相关。已有不少证据和指南建议对所有结直肠癌患者都进行Lynch 综合征的普查［5，9］。鉴于子宫内膜癌和结直肠癌具有相似的Lynch 综合征发病率，并且有可能通过结直肠的监测和级联检测以降低其亲属的死亡率，因此共识小组强烈建议应对所有子宫内膜癌患者进行Lynch 综合征普查。尽管有研究考虑用年龄、肿瘤病理类型及基于家族史的预测工具（如Amsterdam-Ⅱ和Bethesda 标准）等作为子宫内膜癌患者是否进行Lynch 综合征筛查的初筛方法，但均因存在灵敏性和特异性低等问题，目前尚不足以推荐使用。考虑到医疗条件和经济水平等的差异，指南对于子宫内膜癌患者进行Lynch 综合征筛查的具体建议为：（1）如果条件允许，强烈建议对所有子宫内膜癌患者都进行Lynch 综合征普查（B 级）。（2）如果条件有限，强烈建议对以下子宫内膜癌患者进行Lynch 综合征筛查：①≤60 岁（B 级）；②具有以下一个或多个危险因素的任何年龄患者：异时或同时出现的Lynch 综合征相关癌症个人史；一级亲属在≤60岁时被诊断为Lynch 综合征相关癌症；病理特征强烈提示为与Lynch 综合征相关的癌症（B级）。

与Lynch 综合征相关的卵巢癌，目前可获得的证据很少。与Lynch 综合征相关的卵巢癌主要是子宫内膜样癌，其发病年龄和分期均较散发性卵巢癌更早，子宫内膜癌合并卵巢癌的女性中有7%为Lynch 综合征。许多专业组织建议对所有上皮性卵巢癌患者都进行BRCA1/2致病突变检测［10］。鉴于Lynch 综合征中也有类似的卵巢癌累积风险，因此对绝经前上皮性卵巢癌患者进行BRAC1/2致病突变和Lynch 综合征的检测都是合适的，尤其目前基因包检测技术的广泛使用，使得一次添加更多的检测基因并不会增加额外的成本。因此指南建议在以下卵巢癌患者中进行Lynch 综合征筛查：（1） ≤50岁（C 级）；（2）在任何年龄被诊断的非浆液性和非黏液性癌（C 级）。

没有证据支持Lynch 综合征与其他妇科癌症之间存在关联，因此不建议对患有下生殖道癌症的女性进行Lynch 综合筛查，除非HPV 阴性的宫颈管内膜腺癌，因为有时难以将其与子宫下段的子宫内膜癌相鉴别。

二、妇科癌症患者如何进行Lynch综合征筛查

对妇科癌症患者进行Lynch 综合征筛查需要多学科的协作。首先，要有完整的流程，便于患者的检测及转诊分流。其次，病理及基因检测需要严格遵循相关协议的要求，并进行严格的质量控制。再次，用于Lynch 综合征筛查的病理检查无需征得患者同意，但在进行进一步的胚系基因检测前患者应充分知情同意。指南的具体建议为：（1）强烈建议在开展检测之前，应对Lynch 综合征的鉴定、筛查和报告结果进行质量控制审查（B级）。（2）强烈建议对免疫组化（immunohistochemistry，IHC）检测进行严格的监管，并严格按照协议进行操作，以确保结果的可靠性和可读性，从而方便非专业的临床医生理解（C级）。（3）强烈建议在进行胚系基因检测之前应征得患者的知情同意（C级）。（4）强烈建议在开始筛查之前，应建立适当的转诊途径。这包括那些分类检测为阳性，但胚系Lynch 综合征致病突变检测为阴性者（B/C 级）。（5）所有建议均基于现有的技术，随着技术的发展，临床实践也应随之改变。

有四种方法可利用肿瘤组织对Lynch 综合征进行初筛：微卫星不稳定性检测（microsatellite instability，MSI）、进行甲基化检测的IHC、伴/不伴甲基化检测的IHC 联合MSI 及基于下一代测序（nextgeneration sequencing，NGS）的胚系检测［2，9］。NGS是鉴定体细胞中MMR 相关基因致病突变的金标准，但是其无法识别由于甲基化而导致的MLH1沉默，且价格昂贵。MSI 和IHC 具有很好的一致性，IHC 的灵敏性和特异性分别为86%～100%和48%～67%。MSI 的敏感性和特异性分别为77%～100%和38%～81%。基于IHC 分析的优势在于可鉴定已丢失的特异性蛋白，从而提示潜在的突变基因。MLH1 蛋白缺失者可进行甲基化分析，从而避免MLH1体系缺失的女性进行不必要的NGS。使用IHC 和MLH1甲基化的检测策略可能比使用MSI 的策略和不使用MLH1甲基化的策略更具有成本效益。因为其不仅可以更好地进行分流，而且IHC 结果也有利于对NGS 结果进行解释。图1 为指南推荐的子宫内膜癌患者行Lynch综合征筛查的诊断方案。

图1 子宫内膜癌患者行Lynch综合征筛查的诊断方案

指南对于妇科癌症患者进行Lynch 综合征筛查的方法建议为：（1）强烈建议使用肿瘤MMR或MSI状态来识别需要进行胚系MMR 检测的女性。没有证据表明MSI 优于MMR 免疫组化，反之亦然（B级）。（2）在进行MMR 免疫组化时，建议使用福尔马林固定石蜡包埋的活检/切除肿瘤标本对所有四种MMR 蛋白都进行检测（B 级）。（3）如果鉴定出MLH1 蛋白缺失或初筛显示MSI-H，建议使用启动子甲基化特异性PCR 来鉴定MLH1沉默的可能，从而进一步筛选出需要NGS 的病例。需要注意的是，此类情况中的一小部分是由于MLH1的体系甲基化或致病突变（B 级）。BRAF 免疫组化或测序不能用作妇科癌症中体细胞MLH1高甲基化的代表（B级）。（4）对于卵巢癌，强烈建议在非黏液浸润性上皮肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋的或新鲜冷冻的肿瘤组织上进行体细胞NGS，其中应包括BRCA1/2和Lynch 综合征基因（B/C 级）。（5）如果肿瘤检测提示Lynch 综合征，但胚系NGS 上没有与Lynch 综合征相关的致病突变，建议临床医生寻找是否存在其他体系或胚系致病突变，如双等位基因MuTYH、POLE和/或双体系MMR相关基因致病突变，这些可能具有预后意义（B级）。

三、妇科监测在具有Lynch 综合征风险的女性中有何作用

许多有MMR 相关基因致病突变的女性会选择接受妇科监测，以替代或推迟降低风险的手术。监测的目的是检测出癌前病变或早期癌症，其最终目的是降低Lynch 综合征相关妇科癌症的发病率和死亡率。与Lynch 综合征相关的妇科监测数据通常质量较低，以单中心及回顾性研究为主。妇科监测在早期发现子宫内膜癌中的价值还存在争议［6，11］。尽管超声、内膜活检及宫腔镜可以检测出子宫内膜癌及癌前病变，但是没有证据表明其可以改善Lynch综合征相关子宫内膜癌的分期及预后。实际上，在监测期间确诊的子宫内膜癌患者很多本身都具有一定的症状。为了能够获得定期检查，共识小组中的患者代表大力倡导妇科监测。对于卵巢癌，目前尚无足够的证据表明监测有益。在普通人群中，通过超声及CA125 等筛查的大型随机对照试验迄今也仍未能证明筛查对卵巢癌死亡率具有统计学意义上的益处。但是，CA125 和超声筛查确实可以改变高风险BRCA1/2致病突变携带者的卵巢癌分期，但其对死亡率的获益尚不明确。关于具有Lynch 综合征风险女性进行卵巢癌筛查的数据十分有限。

基于以上证据，指南对具有Lynch 综合征风险的女性进行妇科监测的建议为：（1）强烈建议所有女性都应根据其家族史来解释MMR 相关基因致病突变导致其发生妇科癌症的确切风险，特别是子宫内膜癌和卵巢癌（C 级）。（2）建议具有Lynch 综合征风险的女性从25岁开始每年接受一次复查，并由合适的临床医生与其讨论子宫内膜癌和卵巢癌的警示症状（包括异常出血、体重减轻、腹胀、大便习惯改变、复发性泌尿症状和腹痛），以及避孕和生育的要求。如果有特殊需要，应将其转诊至妇科（C 级）。（3）不建议在MMR 相关基因致病突变携带者中进行侵入性妇科监测（C级），因为没有足够的证据表明与基于症状的检查相比，其可以改善预后。强烈建议相关机构将此领域的进一步研究作为优先资助的对象。此外，在已经存在高质量子宫内膜癌监测计划的地方，应进行系统的癌症预后收集。（4）强烈建议女性按照当地宫颈筛查计划参加常规宫颈筛查（A级）。

四、具有Lynch 综合征风险的女性应采取哪些预防措施以降低患妇科癌症的风险

降低风险的全子宫加双侧附件切除术可以预防具有Lynch 综合征风险女性的妇科癌症。然而，手术也存在一定的风险及后遗症，因此术前应充分知情告知［3，6］。条件允许时应首选腹腔镜下手术。绝经前女性术后将直接进入绝经状态，因此会出现血管舒缩症状、性功能降低及骨质疏松等一系列相关症状及风险。强烈建议术后使用单纯的雌激素替代治疗至少至自然绝经年龄。指南建议：（1）强烈建议进行高质量的术前多学科咨询，并应以书面的形式告知患者降低风险手术的风险和益处（C 级）。（2）强烈建议为降低风险性子宫和卵巢切除术后女性提供单纯的雌激素替代治疗（最好采用经皮途径），直到自然的绝经年龄或与专家协商，直到她们希望停止时（B级）。

高质量的前瞻性数据概述了与特定致病突变相关的癌症风险及发生年龄。应根据每个女性的具体风险就其降低风险性手术方案及最佳时机提供个性化的咨询。存在MSH2、MLH1和MSH6致病突变女性的子宫内膜癌终生风险分别为57%、43%和46%；40 岁时子宫内膜癌的累积风险分别为2%、3%和0%。存在MSH2、MLH1和MSH6致病突变女性的卵巢癌终生风险分别为17%、10%和13%；40 岁时卵巢癌的累积风险分别为4%、3%和4%。因此，MSH6致病突变携带者可以考虑在40 岁后进行降低风险的手术，而存在MSH2或MLH1任意一种致病突变的女性，在完成生育要求后则可考虑在35 岁左右进行降低风险的手术［4］。40 岁时行降低风险的手术是一种具有成本效益的策略。PMS2致病突变携带者发生妇科癌症的风险较低。然而，具有PMS2致病突变的女性认为她们也应该与其他女性一样进行降低风险的手术。指南建议：（1）强烈建议MLH1、MSH2和MSH6致病突变携带者在完成生育要求后，于35 ～40 岁之后行降低风险的全子宫加双侧附件切除术（B级）。应根据每个患者的具体风险为其最佳的手术时机提供个性化建议。尚无充分的证据强烈推荐为PMS2致病突变携带者进行降低风险性手术。（3）建议术前进行子宫内膜活检和盆腔超声检查以发现隐匿性妇科癌症，尤其对于存在症状者（C级）。（4）强烈建议未按时行结直肠监测的女性在行降低风险性手术前接受结肠镜检查（B 级）。（5）尽管手术风险低的女性也可以选择在当地医院手术，但还是建议应在专科手术中心进行（C 级）。（6）强烈建议所有病理评估和报告均应在专业的妇科病理中心进行，如果进行预防性子宫切除术，则应对整个子宫内膜进行取样（C 级）。（7）建议如果有必要，可同时进行降低风险的结直肠和妇科手术（C级）。（8）建议如果有必要，可同时进行结直肠癌手术和降低风险的子宫切除术（C级）。

关于生育和生活方式对具有Lynch 综合征风险的女性妇科癌症影响的证据有限。阿司匹林可降低与Lynch 综合征相关的子宫内膜癌和其他癌症的风险，但是其最佳剂量目前尚不明确。外源性孕激素可能对子宫内膜癌具有预防作用。尽管缺乏有力的证据，但建议女性应保持健康的生活方式，如健康饮食、避免肥胖、定期运动、戒烟酒和避免接触致癌物等。指南建议：（1）如果拒绝或不适合行降低风险的手术，建议有MMR 相关基因致病突变的女性应与专科医生探讨其生育力和避孕需求问题（C 级）。（2）建议具有Lynch 综合征风险的女性采用复方口服避孕药避孕，因为其可以降低子宫内膜癌和卵巢癌的风险（B 级）。（3）强烈建议MMR 相关基因致病突变携带者结合临床试验（例如CaPP3）或通过与医生讨论后，口服阿司匹林作为化学预防措施以降低其罹患结直肠癌和其他癌症的风险（A 级）。（4）建议具有Lynch 综合征风险的女性保持健康的体重指数（B级）。（5）建议维持健康的生活方式，如饮食健康、定期运动、不抽烟、适度饮酒或根本不饮酒，并避免接触已知的致癌物质（如他莫昔芬）（B级）。

综上所述，该指南是首个专门针对Lynch 综合征女性妇科癌症管理的国际指南。基于对文献的系统回顾，指南主要给予了以下四个建议：（1）应告知所有利益相关者关于Lynch 综合征对妇科癌症风险的影响；（2）应建立子宫内膜癌患者Lynch 综合征筛查系统；（3）应在适合的时候，为具有Lynch综合征风险的女性进行降低风险的子宫加双侧附件切除术；（4）需要进行进一步的研究以确立妇科癌症监测在Lynch 综合征中的价值等。此外，需要强调的是，仅当存在有效管理以使筛查阳性者能够获得受益时，临床中才建议进行Lynch 综合征筛查。因为筛查的目的不是为了单纯的诊断Lynch 综合征，而是为了更好的预防和治疗Lynch 综合征相关癌症。需要注意的是，现有的建议都是基于现有的技术和证据，随着技术的发展和研究的深入，相关建议也将随之更新。