炎症因子对妊娠期糖尿病妊娠结局的预测作用

刘明其，陈 燕，孙文琴

同济大学附属第一妇婴保健院检验科，上海 200000

妊娠期糖尿病(GDM)是指孕妇在妊娠期间出现糖耐量异常、血糖水平的升高，随着饮食生活习惯的改变、年龄偏高等因素的影响，GDM的发病率逐渐增加[1]。且GDM患者先兆子痫、羊水过多或过少、剖宫产、产后出血及胎儿死亡、巨大儿、肩难产等发生率显著增加。GDM的发病机制尚未完全清晰，普遍认为患者存在β细胞功能障碍和胰岛素抵抗[2]。既往研究表明，炎症因子通过多种途径参与GDM的发生发展，但其对妊娠结局影响的研究较少[3]。因此本研究通过探讨脂肪酸结合蛋白4(FABP4)、骨保护素(OPG)、白细胞介素6(IL-6)及脂联素(ADPN)对GDM妊娠结局的预测作用，对识别高危GDM患者给予个体化治疗和改善预后提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年9月至2020年1月于同济大学附属第一妇婴保健院(以下简称“本院”)产科住院的GDM患者318例为研究对象，依据妊娠结局分为两组，即对照组(256例)和不良结局组(62例)。GDM诊断标准：于妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，空腹血糖≥5.1 mmol/L或服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L或服糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L，满足其中任何一点即可诊断为GDM[4]。不良结局组：孕妇出现早产、胎膜早破、羊水过多或过少、产后感染、产后出血、胎儿窘迫、巨大儿、新生儿窒息或死亡等情况。对照组：正常分娩的孕妇。排除标准：(1)既往有不良妊娠结局；(2)合并肿瘤或其他脏器严重疾病；(3)既往存在糖尿病或有糖尿病家族史；(4)先兆子痫或合并高血压；(5)存在免疫系统疾病。本研究已获得入选患者及家属的知情同意，同时本研究经过本院医学伦理委员会的批准。

1.2方法

1.2.1血标本采集 患者分娩前于入院后空腹采集静脉血，除血常规、生化全项、血糖、血脂等临床指标检测外，将5 mL静脉血置于非抗凝管3 500 r/min离心15 min，将上清液分装，于-80 ℃保存。

1.2.2炎症因子测定 取患者血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定FABP4、OPG、IL-6和ADPN，方法为双抗体夹心法。试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

1.2.3临床资料收集 收集年龄、孕产史、身高、体质量、血压等临床资料，以及是否伴有高血压、冠心病等合并症，并建立Excel数据库。

2 结 果

2.1两组间的临床资料的比较 不良结局组孕后体质量指数(BMI)及糖化清蛋白显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。同时，不良结局组的FABP4、IL-6、OPG水平显著高于对照组(P<0.05)。而不良结局组的ADPN水平显著低于对照组(P<0.05)。不良妊娠结局组早产、胎膜早破、羊水过多、羊水过少、产后出血、巨大儿、胎儿窘迫发生率分别为35.5%、16.1%、22.6%、6.5%、4.8%、8.1%、6.4%。见表1。

表1 两组患者的临床资料的比较

组别n舒张压[mm Hg,M(P25,P75)]白细胞[×1012/L,M(P25,P75)]三酰甘油[mmol/L,M(P25,P75)]低密度脂蛋白胆固醇[mmol/L,M(P25,P75)]血糖[mmol/L,M(P25,P75)]糖化清蛋白[%,M(P25,P75)]对照组25681.0(75.0,90.0)6.98(5.89,8.95)1.37(1.27,2.13)2.38(1.55,3.18)7.69(6.46,8.38)10.2(6.2,11.4)不良结局组6280.0(73.8,90.0)6.30(5.95,9.24)1.28(1.14,2.16)2.25(1.82,2.91)7.81(6.46,9.62)12.8(6.0,13.8)χ2/t-0.506-0.882-0.752-0.342-1.303-4.216P0.6130.3750.4480.7360.193<0.001

续表1 两组患者的临床资料的比较

2.2孕后BMI、糖化清蛋白与炎症因子的相关性分析 孕后BMI与炎症因子FABP4、IL-6、OPG、GAL-3水平呈正相关(r=0.262、0.232、0.173，P<0.05)。孕后BMI与血清ADPN水平呈负相关(r=-0.211，P<0.05)。糖化清蛋白与OPG水平呈正相关(r=0.285，P<0.05)。糖化清蛋白与血清ADPN水平呈负相关(r=-0.213，P<0.05)。

2.3血清炎症因子对不良妊娠结局的预测价值 4个炎症因子中，FABP4的ROC曲线下面积最大为0.872，其次为ADPN、IL-6、OPG，最佳诊断界值分别为5.88、0.037 63、0.031 95、348.15 pg/L；其预测不良妊娠结局的灵敏度和特异度见表2。

表2 血清炎症因子预测不良妊娠结局的ROC曲线分析

2.4多因素Logistic回归分析 FABP4>5.88 pg/L、IL-6>0.031 95 pg/L、OPG>348.15 pg/L、ADPN<0.037 63 pg/L均为GDM患者发生不良妊娠结局的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响不良妊娠结局相关因素的Logistic回归分析

3 讨 论

GDM属高危妊娠，其不良妊娠结局的发生率显著高于无GDM患者，严重影响母亲及胎儿的健康[5]。该病发病机制的研究一直是热点，最近发现炎症因子通过介导体内胰岛素抵抗及脂质代谢在GDM的发病过程中起重要作用[6]。然而有关炎症因子对于GDM不良妊娠结局的预测作用研究较少。本研究通过比较GDM发生不良妊娠结局与未发生不良妊娠结局患者FABP4、IL-6、OPG及ADPN炎症因子水平，发现其对不良妊娠结局具有预测作用。

已有研究发现，GDM患者在妊娠期间妊娠高血压、先兆子痫的发病风险增加，此外羊水过多可能增加早产的风险[7]。对于胎儿易引起过度生长导致剖宫产、肩难产和新生儿低血糖症。此外胎儿高胆红素血症、低钙血症及呼吸窘迫综合征的发生风险也显著升高[8]。炎症因子通过直接调节胰岛素分泌和胰岛素敏感性及间接调节脂肪的形成、免疫细胞趋化作用及葡萄糖代谢促进妊娠期葡萄糖在体内的稳态[9]。妊娠中胰岛素抵抗是由于胎盘-胎盘单位释放的激素和母体脂肪增加导致的。此外还与脂肪的过度分解、游离脂肪酸从脂肪组织中释放及炎症因子分泌有关[10]。脂肪组织中的慢性炎症会损害胰岛素信号传导，进而刺激编码与胰岛素抵抗有关的蛋白质的基因表达，导致GDM的发生[11]。故推测炎症因子的大量分泌加速了胰岛素抵抗及血糖基础水平的升高引起巨噬细胞的募集，导致不良妊娠结局的发生。本研究通过ROC曲线及多因素Logistic回归模型分析发现，FABP4、IL-6、OPG及ADPN是预测GDM不良妊娠结局的影响因素。

作为脂肪酸结合蛋白家族的一员，FABP4在脂肪细胞、巨噬细胞和内皮细胞中高表达[12]。研究发现，血清FABP4水平升高与代谢综合征、2型糖尿病及心血管疾病的发生风险具有一定相关性[13]。NING等[14]通过对比46例GDM及55例无GDM患者FABP4水平，发现GDM组FABP4水平显著升高，且在GDM患者中与BMI及胰岛素抵抗存在相关性。IL-6由脂肪组织单核细胞及巨噬细胞产生，在肥胖及炎症患者中过度表达[15]。GDM患者的IL-6主要由胎盘产生，与妊娠相关的胰岛素抵抗存在相关性。有研究比较了GDM患者与糖耐量正常者IL-6水平发现，GDM患者血清IL-6水平显著升高且在GDM患者中IL-6与孕前BMI及血糖水平具有相关性[15]。OPG为肿瘤坏死因子家族的一员，由成骨细胞及血管内皮细胞生成，参与了脂质代谢过程[16]。有研究发现，OPG在GDM患者的体循环中水平升高，对GDM具有诊断价值[17]。ADPN是在脂肪组织中分泌的多聚体，可刺激骨骼肌吸收葡萄糖并通过磷酸腺苷激活的蛋白激酶减少肝脏葡萄糖的产生。临床研究发现，ADPN与代谢综合征相关指标如胰岛素抵抗、体质量、血脂呈负相关[18]。ZHANG等[19]研究发现，GDM患者血清ADPN水平较对照组显著降低，且ADPN与异常妊娠结局呈负相关。既往研究主要集中于对GDM与非GDM患者炎症因子的预测作用，对于GDM组内不良妊娠结局的研究较少。本研究通过对比GDM患者的妊娠结局，发现其炎症因子水平与妊娠结局有关。

本研究为单中心、病例对照研究且样本量较小。尚需深入研究上述炎症因子在GDM不良妊娠结局中的作用，提高结论的代表性。

综上所述，FABP4、IL-6、OPG及ADPN对GDM不良妊娠结局具有预测作用，对识别高危患者进行个体化治疗具有重要的临床意义。