非传统糖代谢指标在慢性乙型肝炎及乙型肝炎后肝硬化患者中的临床应用*

史德宝，潘亚萍，卢 敏，杨九华，张 敏，吕礼应

安徽医科大学第一附属医院检验科，安徽合肥 230022

《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]指出，目前我国乙型肝炎病毒(HBV)感染者约7 000万，是重大的公共卫生威胁[2]，慢性乙型肝炎(CHB)及乙型肝炎后肝硬化(PHBC)的防治、诊断及治疗意义重大。肝脏功能在血糖稳态中起着重要作用，肝脏功能异常与肝源性糖代谢异常密切相关[3]；同样，血糖监测在肝源性糖代谢异常中也起着重要作用。目前非传统糖代谢指标包括糖化清蛋白(GA)、果糖胺(FA)和1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-AG)在血糖监测中的替代作用日益凸显[4]，且在肝病糖代谢研究中报道较少。本研究旨在探讨非传统糖代谢指标在CHB、PHBC患者中的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择就诊于本院的137例CHB和PHBC患者为研究对象，其中CHB组86例，男68例、女18例，年龄17～68岁、中位年龄35岁；PHBC组51例，男37例、女14例，年龄25～80岁、中位年龄48岁；排除糖尿病、其他类型肝硬化、其他类型肝炎、妊娠期女性、肾脏疾病、心血管疾病、甲状腺疾病、脓毒症、其他肝脏疾病(肝囊肿、肝血管瘤)或合并炎症性疾病(胆囊炎、结肠炎、呼吸道感染、腹膜炎、阑尾炎)者。选择健康体检人群458例为健康对照组，其中男226例、女232例，年龄20～79岁、中位年龄43岁；排除有糖尿病、肝病、肾脏疾病、代谢性疾病、心血管疾病病史者，妊娠者。本研究项目获安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准(PJ2018-12-16)。

1.2仪器与试剂 GA(日本旭化成公司)和1,5-AG(宁波美康生物)均采用酶法检测，FA(德国罗氏诊断公司)采用比色法检测。GA通过清蛋白特异性蛋白酶、酮氨氧化酶和清蛋白检测试剂检测。GA值表示糖化清蛋白与总清蛋白(ALB)的比值。丙氨酸氨基转移酶(ALT，德国罗氏诊断公司)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST，德国罗氏诊断公司)采用速率法检测，ALB(德国罗氏诊断公司)采用溴甲酚绿法检测。所有指标均在Roche Modular DPP全自动生化分析仪(德国罗氏诊断公司)上进行检测，所有血液标本均在空腹8 h后采集。

2 结 果

2.13组临床指标的比较 CHB组和PHBC组的ALB水平明显低于健康对照组(U=-250.8、-306.5，P<0.001)。CHB组ALT水平明显高于PHBC组和健康对照组(U=83.3，P=0.006；U=266.7，P<0.001)。CHB组和PHBC组AST水平明显高于健康对照组(U=256.9、198.0，P<0.001)。CHB组和PHBC组GA、FA水平均显著高于健康对照组(U=194.1、263.9、124.2、120.1，P<0.001)。且PHBC组的GA水平显著高于CHB组(U=-69.9，P=0.021)。CHB组与健康对照组的1,5-AG水平差异无统计学意义(U=12.4，P=0.540)，而PHBC组1,5-AG水平显著低于健康对照组(U=-68.2，P=0.007)。见表1。

表1 3组临床指标的比较[M(P25,P75)]

组别nAST(U/L)GA(%)FA(μmol/L)1,5-AG(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)CHB组8666(38,201)*13.92(12.96,14.66)△*281(255,304)*218(132,270)4.9(4.4,5.2)PHBC组5146(28,66)*16.10(14.00,19.83)*284(250,322)*174(89,232)*4.9(4.5,5.5)健康对照组45821(18,24)12.14(11.49,12.71)258(246,271)195(156,239)5.2(4.9,5.5)P<0.001<0.001<0.0010.017<0.001

2.2糖代谢指标与肝功能指标的相关性研究 结果显示，健康对照组中，1,5-AG与ALB、ALT、AST水平呈正相关(r=0.096、0.148、0.151，P<0.05)。在CHB组中，1,5-AG与ALB水平呈正相关(r=0.506，P<0.05)。在PHBC组中，1,5-AG与ALT水平呈负相关(r=-0.294，P<0.05)。见表2。

表2 糖代谢指标与肝功能指标的相关性分析(r)

2.3各组糖代谢指标的相关性分析 结果显示，在健康对照组和PHBC组中，GA与FA水平呈正相关(r=0.678，P<0.001；r=0.458,P=0.001)。在CHB组中FA与1,5-AG水平呈负相关(r=-0.226，P=0.036)。其余各指标间无相关性。

3 讨 论

世界卫生组织曾提出“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标，而目前已有20亿人感染HBV，其中2.4亿是慢性HBV感染[5]，HBV感染者不仅可能发生CHB，还可能转变为肝硬化及肝癌。肝脏是维持血糖动态平衡的重要脏器，对HBV相关肝脏疾病患者进行血糖调节也应是其治疗的关键步骤。本研究以CHB、PHBC患者及健康对照组人群为研究对象，比较非传统糖代谢指标在CHB、PHBC中的临床价值及其与肝功能指标的相关性。

本研究结果显示，CHB组ALB水平明显低于健康对照组(P<0.05)，即肝脏合成功能受损，同时，GA和FA水平明显高于健康对照组(P<0.05)，提示GA和FA在CHB阶段已不能反映CHB患者的糖代谢水平。有研究指出，发生肝硬化时，体内ALB寿命也会因ALB合成障碍而延长，从而导致GA及FA水平升高，不适合用于肝硬化血糖的监测[6]。GA水平随ALB半衰期延长而升高，不适合评估肝病患者的糖代谢水平，其水平增高并非由低蛋白血症造成[4]。本研究结果也证实，无论是健康对照组、CHB组还是PHBC组，GA水平与ALB水平均无相关性。AHMED等[7]报道肝硬化患者血浆蛋白糖基化的化合物残基增加2倍，主要原因是清蛋白周转率降低。虽然GA不能准确反映肝病患者的糖代谢水平，但另一方面肝病患者的糖基化程度确实有所增加。

1,5-AG是一种相对分子量小、亲水性好的六碳吡喃葡萄糖。它每天以5～10 g/L的速度被肾小球滤过，但近99%被肾小管重吸收，血浆浓度相对稳定。高血糖发生时，滤出液中高浓度葡萄糖竞争性抑制1,5-AG经近曲小管重吸收，导致尿液排出增加，血液中水平下降。高血糖的发生可急剧降低体内1,5-AG水平，故可反映5～7 d的高血糖暴露情况。本研究结果显示，PHBC组1,5-AG水平明显低于健康对照组(P<0.05)。同时，CHB组患者和健康对照组之间的1,5-AG水平差异无统计学意义(P>0.05)。有报道显示，肝硬化患者由于1,5-AG的合成会受到影响，其在人体内水平降低[8]，因此也不适合反映肝硬化患者的平均血糖水平，与本研究结果一致。在CHB患者中，1,5-AG仍可用于评估糖代谢水平。当患者发展为肝硬化时，不能将其作为糖代谢指标对患者进行评价[9-10]。因此目前不推荐应用糖化血红蛋白(HbA1c)、GA、FA、1,5-AG反映CHB及PHBC患者短期和长期的血糖水平。临床医师在诊疗HBV感染合并糖尿病患者时，建议使用多个时间点的血糖水平来衡量患者真实血糖情况[11]。

综上所述，GA和FA不能反映CHB及PHBC患者的糖代谢水平，而GA可能作为肝病患者过度糖基化的指标之一。在CHB患者中，1,5-AG仍可用于评估糖代谢水平，但当患者发展为肝硬化时，不能将其作为反映糖代谢情况的指标。