特定性别行为背后的大脑回路

编译 莫庄非

美国霍华德休斯医学研究所研究员、哈佛大学神经科学家和发育生物学家凯瑟琳·杜拉克长期致力于探索哺乳动物的大脑结构与特定性别行为之间的联系，而其开创性的研究成果在行为科学领域树立了新标杆

关于“男人和女人的行为为什么会不一样”这类问题的讨论由来已久且众说纷纭。凯瑟琳·杜拉克（Catherine Dulac）试图从遗传学和神经科学层面给出答案。

尽管她过去所接受的是发育生物学方面的专业训练，但杜拉克在探究哺乳动物生命行为的过程中逐渐转向了对遗传因素的深入考察，希望找到遗传和环境共同作用所带来的决定性影响；此外，她还借助现代生物学中的基因工具来分析激活这些生物行为的机制。

近期，杜拉克的实验确定了调节哺乳动物（实验小鼠）某些关键交配和养育行为时脑回路的运作模式。她惊讶地发现，尽管这些行为中的一部分是传统观点里的雄性行为，另一些则属雌性行为，但实际上控制这两类行为的脑电路在雌性和雄性小鼠中都存在且活跃。通过对行为触发器的巧妙组合能改变动物的特定性别行为——换句话说，雄性小鼠可以在人为操纵下做出某些雌性行为。

很多科学家选择顺着杜拉克的发现去寻找更多新机制，而杜拉克和另一些同行则希望将此成果应用于研究产后行为障碍等疾病。由于新发现极具实际应用价值，杜拉克于2020年9月收获单项奖金高达300万美元的“生命科学突破奖”。评委会称赞其将行为与特定神经机制关联起来的工作是成功的，“颠覆了行为科学领域数十年来的教条”。

《量子杂志》（Quanta Magazine）记者克劳迪娅·德雷富斯（Claudia Dreifus）多次连线采访杜拉克，于2020年12月，采访内容发表。

您在哪儿长大的？

我在法国南部的蒙彼利埃长大。我的父母从事人文学科的研究。父亲研究启蒙运动哲学家丹尼斯·狄德罗（Denis Diderot，主持编写了第一本知识百科全书），母亲则致力于中世纪诗歌研究。

因为我的父母从事相同的工作，所以我从来没想过开启一段跟他们一样的职业生涯。他们平常都会做家务。我和我哥哥出生那会儿，母亲还在学校念书，因此主要由父亲负责照顾我俩的生活。长大后，我把父母视作拥有自己的生活和事业且非常有趣的人。

我的父母在家中地位平等，相互尊重。这帮助我（一个女孩）养成了人人平等的观念。

您的家庭生活在20世纪60年代的法国显得与众不同吗？

我想说，是的！我小时候拜访了一些小朋友的家，然后很快意识到我的家人有多么与众不同。

一方面，我的父母是真的支持我发展自己的兴趣。我举一个例子。我对史前时代着迷，读过十多遍讲述旧石器时代古人类冒险旅程的幻想小说《火之战》（Quest for Fire）。这本书给我留下了深刻的印象。我花了很多时间想象史前人类的生活，并试图猜测他们的想法。

看到我如此痴迷于史前时代，父母就带我和哥哥去了我们家附近的洞穴内寻找化石。我们找到了一些骨头和牙齿，最后发现它们竟然来自古老的穴居熊。太神奇了！我们找到了数千年前留下的生命遗迹。之后，我对这种探寻越发感兴趣了。

我童年另一件重要的事情是，我们家收藏了各种书籍，每个房间和走廊里都有书。我读过许多小说——陀思妥耶夫斯基、托尔斯泰以及普鲁斯特的。（都读了至少五遍。）

我常被以情感为主题的文学作品吸引。我意识到读小说会使你换位思考和共情。通过作者的故事，您能体验到其他东西——新的情感和际遇。这些作家在发问：“做人意味着什么？”他们的追问，以及对情感和人际关系的理解往往激发我思考：我们为什么要这样做？为什么我们需要社会联系？

既然有这些兴趣，您为什么要学习生物学而非选择其他社会科学呢？

如前所述，我对探寻新发现很感兴趣。生物学特别吸引人，因为它需要去理解生命。博士阶段，我在巴黎大学一位非常有名的发育生物学家的实验室里开展生物学研究。

您的导师是妮可·勒杜阿林（Nicole Le Douarin）吗？

是的。她的实验室致力于研究基因预规划和环境影响在胚胎发育过程中各自起到的作用。

勒杜阿林老师当时正尝试使用一种全新的方式开展发育研究。她并不着眼于特定组织的发育，而是把重点放在一组被称为神经嵴的细胞上。神经嵴从神经管中游离而出，发生迁移，引导周围神经系统以及包括色素细胞等在内的其他要素的生成。

那么这些神经嵴细胞具体是怎样完成工作的呢？为了揭示其中奥妙，她开发了“单细胞”方法：一次只观察一个细胞，看它最终会变成什么，而非一次性地查看所有细胞。

我眼下的研究工作仍需要借助这种方法。它是神经科学领域一项极为有用的工具。大脑中的每个神经元都略有不同。一方面，你需要一个一个地去了解每个细胞；与此同时，你需要掌握足够多神经元的整体情况。现在回想起来，我意识到勒杜阿林老师的工作的两个主题——内在影响与外在影响以及单细胞方法——这也是我工作的核心。

读完博士，我去了哥伦比亚大学理查德·阿克塞尔（Richard Axel）老师的实验室做博士后。那时的我以为自己正探索的是与胚胎发育和感觉检测相关的课题，可现在我觉得当初的自己其实是在致力于通过科学研究回答儿时阅读过的小说所提出的一些问题。

有哪些具体问题？

人类的重要行为从何而来？什么是天生的？经验的结果是什么？是什么触发愤怒、悲伤、支配、侵略、交配和养育行为？

在研究过程中，我一直试图了解大脑如何控制本能行为：会有哪些信号？触发这些行为的脑细胞群体是哪些？不同动物物种以及不同性别的脑细胞群体间有何差异？

您刚刚提到了诺贝尔奖获得者理查德·阿克塞尔。您是怎么进入他的实验室工作的？

获得博士学位后，我想先在美国工作几年。那里的神经科学研究领域非常活跃。我想体验一下，然后回法国。在思考了各种可能性之后，我去了哥伦比亚大学阿克塞尔的实验室。

我于1992年进入实验室。当时那里的研究人员正在以全新的方式使用分子、遗传和细胞生物学的工具来理解大脑的工作原理。

阿克塞尔老师和琳达·巴克（Linda Buck）那会儿刚刚在啮齿动物的鼻子里发现嗅觉受体。嗅觉受体是我们分析嗅觉如何发生的关键。他们后来也因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。

我的目标是在我导师工作的基础上，寻找信息素的受体。信息素是一类具有传达信号功能的化学物质，小鼠和其他许多动物在发生攻击、交配和养育等行为时散发相对应的信息素。我需要去寻找触发小鼠本能行为的信号，而这方面工作基于信息素的受体与嗅觉的受体是密切相关的。

我在社交活动上遇到过阿克塞尔教授。他是一位了不起的科学家。你会有点怕他吗？

恰恰相反，他给予我工作的灵感和动力。他曾这样说道：“在我的实验室中，大家都研究着极为困难的问题。”他并不期待你马上成功，而是希望你能努力奋斗——我当然做到了这一点。在那儿的头两年，我极度焦虑，因为我的所有尝试都没能带来任何成果。

但是理查德告诉我：“你正在尝试解决一个非常棘手的问题。我想你会成功的。我只是不确定成功何时到来。”

对我来说，那是一个充满自我怀疑的人生阶段。我尝试了分子生物学的所有方式方法。我常工作到凌晨3点。有时候我会想到琳达·巴克，那时的她在哈佛拥有自己的实验室。我想：“在发现嗅觉受体之前，她在理查德的实验室工作了10年。”但接着我又会对自己说：“好吧，你不像琳达那样聪明，你可能需要15年时间！”这些想法使我的心态稍稍平和了些。

为什么找到信息素受体如此重要？

因为这可以极大地帮助我们理解：大脑如何参与触发某些行为，而不仅仅是哪些行为是与生俱来的。

小鼠和许多脊椎动物的鼻子里都有神经元。它们称为犁鼻器（VNO）。动物能通过VNO探测到同类散发的信息素，然后将此信息发送至大脑，进而驱动特定行为，例如交配和攻击。

为确定犁鼻器受体是否不同于阿克塞尔和巴克发现的嗅觉受体，我建立了一个基因文库，小鼠VNO中每个神经元都是由文库中的基因表达得到的。我一次只分析一种神经元的基因，然后相互比较它们。最终，我第一个分离出了哺乳动物的信息素受体。

为什么说这一发现极具突破性？

信息素受体的发现为我们探究哺乳动物行为的触发信号提供了可能。例如，你可以尝试删除小鼠体内的特定基因，令其不再能够探测到某些信息素，然后观察其行为如何变化。在发现VNO后的几年里，我做了很多这样的实验。

我想说的是，在我们的工作取得成功以前，大家普遍认为雄性和雌性的大脑存在绝对的结构差异（至少对于哺乳动物来说是这样的）。而我们发现实际情况更为复杂：虽然雄性和雌性的大脑并不相同，但是它们比以往预期的要相似得多。是的，有一些早期的激素作用使得雄性大脑更容易表现出雄性典型行为，而雌性则更容易表现出雌性典型行为。可这些差异并不意味着两性的大脑相差悬殊，悬殊到二者的行为模式是泾渭分明的。

告诉我们一些使您产生这种想法的实验吧。

当我还是哈佛大学的一名青年教师时，我们团队想知道如果把信息素对大脑的提示作用消除之后会发生什么。如果没了信息素的作用，一只雄性老鼠遇到另一个雄性同类，仍然具有攻击性吗？

为了弄清这一点，我们敲除了小鼠VNO中的一个重要基因，令其转变为“信息素盲”突变体。之后，我们将它与另一只雄性小鼠放在一起。结果，令人惊奇的事情发生了——突变小鼠并未攻击另一只雄性，反而与它交配了！可能会发生什么？因为周围没有雌性，所以它就选择和雄性交配吗？鉴于此，我们接着将雄性和雌性小鼠一并放入突变体所处笼中，结果发现突变小鼠会以相等频率尝试与二者交配。这说明突变体小鼠能交配，但无法区分交配对象的性别。

我们此前一直在研究VNO内的一组特定神经元——它们似乎专门负责区分性别。在除去它们之后，小鼠也不再具备辨别能力，不过依然会进行交配行为。

杜拉克发现，失去探测信息素能力的雄性小鼠会悉心照料新生的幼崽，而这原本是雌性小鼠的一种典型行为

此外，我们还尝试移除雌性小鼠的犁鼻器，然后观察其行为变化，最终也是同样惊讶地发现它们在缺少信息素提示的情况下表现出了接近雄性的行为特点：它们会爬到同类背上，做出非常雄性化的求偶行为。这些发现使我灵光乍现——成年雌性动物的大脑中似乎也存在着可驱动典型雄性行为的脑回路，且能在特定情况下运转起来。

您还针对小鼠的养育行为开展过类似实验。您也对这些结果感到惊讶吗？

哦，是的。大多数动物的大脑中都存在一些驱动雄性或雌性行为的特定机制。在大约50%或60%的哺乳动物物种当中，母亲负责扮演幼崽的养育和保护者，而雄性则往往对新生命漠不关心，甚至带有攻击性。

一只雌性小鼠即便还未生育，当你将小鼠幼崽放到它身边时，它也会照料它们。但假使你将一只尚未生育的雄性小鼠置于相同境地，它很可能会试图杀死幼崽。

杜拉克并不觉得自己在职业生涯中遭受过很多歧视，但她意识到，即使是相当隐蔽的性别歧视也会压迫科学界的女性

我们想知道如果把这些不愿关怀幼崽的雄性小鼠的VNO移除，剥夺其探测信息素的能力，故事的结局会怎样。我们最后发现失去了VNO的雄性小鼠选择照顾幼崽而非攻击它们。

这使我们推测，无论性别如何，小鼠的大脑中都存在触发养育行为的回路。基于此发现，我们进一步确定了一种可表达甘丙肽——对于雌性和雄性小鼠的养育行为至关重要的神经递质——的特定神经元群体。这一发现是我们深入探究控制小鼠养育行为的神经电路的起点。据我所知，这是对社会行为神经回路机理的第一次解构。

这会给人类带来什么影响吗？

有影响，也没有影响。小鼠检测到的信号是相当具有特异性的。人类和其他高等灵长类动物没有犁鼻器用于感知信息素。然而，在所有脊椎动物中，控制基本行为的大脑区域被认为具有进化保守性，尤其是下丘脑处控制进食、繁殖、交配和养育行为的部分。因此，很有可能我们在小鼠中发现的神经元群体和相关回路也以某种形式存在于人脑中，负责调控养育行为。

你知道，有10%～20%的母亲患有产后抑郁症。这是人数众多的群体。我从未听说过某种精神疾病会影响到这么多人，却又很少为人们所谈论。产后抑郁的母亲确实很难与新生儿建立情感纽带，原因可能在于调控养育行为的神经回路出了问题——推进养育行为的神经群体的活动与倾向忽视的神经群体的活动间的平衡被打乱，某些机制无法正常发挥作用。如果我们能更好地理解这一点，也许就可以找到针对此种疾病的药物或诊断工具。

您在大脑性别差异方面的工作可能产生极大的社会影响。您觉得这种问题会困扰您吗？

没错，这也是我在表达言论时态度很谨慎的原因。当我在哈佛大学开启自己的实验时，我得到了这些有趣的结果：其中一只突变小鼠会与雄性和雌性都发生交配行为。但驱使它做出这种行为的神经回路是人类所不具备的，因此小鼠的行为与人类的行为无关。

令我震惊的是，有些记者会得出这样的结论：“杜拉克确定了同性恋基因”。当我的论文在《自然》（Nature）杂志上发表时，我希望他们宣传时保持低调。

您的职业生涯是否遭遇过很多性别歧视？

我不曾遭遇性别歧视。我的导师妮可·勒杜阿林可能有过很多被歧视的经历。

她已婚，有两个孩子；她想做科研，但收到她申请的几乎每个实验室都回复她：“为什么要进行研究？你丈夫是研究员，这就足够了。”

就我自己而言，我一直感受到同事们的尊重，但我有时也会注意到一些问题。例如，我去参加学术会议，在会议正式开始前的晚宴上，如果坐我邻桌的男士没有在席位卡上看到我的名字，我常常会感觉到，他似乎对我要说的内容不感兴趣。

接着，他发现我是那个做主题报告的人，然后就来找我，对我说：“哦，我的上帝，这真有趣。”这种事情已经发生了很多次，非常滑稽。

您之前说自己在阿克塞尔实验室完成博士后之后，打算返回法国。当时发生了什么事情？

你说的对。我当时打算回国，毕竟我是法国人。法国的文化和生活方式中有很多很棒的东西。法国人更会享受生活。但学术传统主义/学院风气是真实存在的。读完博士后，我回到法国谋职，可那边提供的工作与在美国的相差悬殊——他们表示我太年轻了，无法拥有自己的实验室，我必须先向级别更高的前辈学习。

最重要的是，我希望拥有自己的实验室，也希望能享受自己研究工作。我最终选择了哈佛。然后他们就把我“困住”了，因为哈佛在大约5年内就给了我终身职位。

资料来源 Quanta Magazine