NPC1L1 抑制剂对冠心病患者血管内皮功能的影响

孙常青 郭丽蓉 乔伟桐 周剑伟

据国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2019》显示，1990—2016 年，我国冠心病患病率及死亡率仍处于上升阶段。我国心血管病现患人数为2.9 亿，死亡率居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上；其发病率及致死率远高于恶性肿瘤。自2004 年以来，心血管疾病住院费用年均增长速度为16.88%～29.15%，年均增速远高于同期国民生产总值的增速。因此寻找动脉粥样硬化的有效干预措施，防止冠心病患者动脉粥样硬化斑块进展及破裂，预防急性心血管事件的发生，具有重要的科学意义。NPC1L1（Niemann-Pick C1 like1）位于小肠粘膜上皮细胞，是胆固醇由肠腔进入血液循环的主要转运蛋白[1]。依折麦布是NPC1L1 的抑制剂，可以阻止饮食及胆道系统来源的胆固醇通过肠粘膜上皮细胞[2]。研究表明，依折麦布可以在他汀类药物的基础上进一步将低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-L）降低6%～25%[3]。但依折麦布能否改善冠心病患者的内皮功能目前尚未见文献报道，故本文就NPC1L1 抑制剂依折麦布对冠心病患者血管内皮功能性的影响作一观察性研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年4 月—2019 年10 月经冠脉造影证实冠心病的患者160 例，随机分为对照组80 例，男57 例，女23 例，平均年龄（61.2±10.4）岁，接受瑞舒伐他汀钙片10 mg/ 天调脂治疗；观察组80 例，男54 例，女26 例，平均年龄（63.5±8.7）岁，接受依折麦布10 mg/ 天与瑞舒伐他汀钙片10 mg/ 天联合调脂治疗；除接受调脂治疗外，所有受试者均接受标准的冠心病二级预防，两组患者平均随访1 年。排除标准：（1）恶性肿瘤；（2）感染性和风湿免疫性疾病；（3）严重肺、肝、肾病患者；（4）纳入研究前接受依折麦布治疗患者。两组患者均签署研究相关知情同意书。本研究根据赫尔辛基宣言进行，并得到了厦门大学附属第一医院医学研究伦理委员会的批准。

1.2 研究方法

采血前禁食10 小时，血液标本于入院后第二天清晨7：00 ～8：00 采集，温度4℃下3 000 转/ 分离心5 分钟后取上清置于-80℃冰箱冻存。血管内皮功能指标VCAM-1 和ICAM-1血浆浓度采用酶联免疫吸附法测定，相关试剂盒购自R & D Systems 公司。每份标本检测3 次取平均值，检测方法严格按照试剂说明书进行。

1.3 观察指标

颈动脉内中膜厚度（CIMT）测量：由1 位超声科医师对患者颈动脉进行测量，该医师对患者病情事先不知情。采用7.5 MHz的高频B 型超声探头颈动脉进行测量（LOGIQ7，美国GE 公司）。受检患者于检测前休息5 分钟，颈动脉内中膜厚度为双侧颈总动脉、颈动脉球部和颈内动脉内中膜厚度的平均值。颈动脉粥样硬化斑块定义为：（1）局限性CIMT ＞1.3 mm；（2）局部内中膜隆起突入管腔＞2.5 mm；（3）局限性CIMT 超过周边内中膜＞50%。测量过程尽量避开明显突入管腔的斑块，如无法避开该处则不进行测量。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 软件进行数据处理，计量资料采用（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，采用（%）表示，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较

观察组与对照组患者血压、血脂、血糖、吸烟等临床特点差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 内皮功能与颈动脉内中膜厚度比较

观察组患者血管内皮功能较对照组患者改善，差异具有统计学意义（P＜0.05），观察组患者颈动脉内中膜厚度低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者一般临床资料比较[例（%）]

表2 两组患者血管内皮功能及颈动脉内中膜厚度的比较 （±s）

表2 两组患者血管内皮功能及颈动脉内中膜厚度的比较 （±s）

组别 VCAM-1（ng/mL） ICAM-1（ng/mL） CIMT（mm）观察组（n=80）对照组（n=80）t 值P 值783.3±8.7 904.5±78.4 13.743＜0.05 0.94±0.17 1.14±0.19 7.016＜0.05 256.3±49.6 343.8±98.5 7.096＜0.05

3 讨论

目前认为，动脉粥样硬化是一种血管内皮损伤导致的慢性炎症过程[4]，内皮功能受损是血管壁慢性炎症发生发展的始动因素，而炎症细胞在血管内皮的粘附聚集是最早可观察到的动脉炎性事件[5-6]。内皮激活分子（ICAM-1、VCAM-1）在炎症细胞与内皮细胞以及炎症细胞间粘附、聚集及炎性细胞侵入受损内皮过程中发挥了重要作用[7-8]。因此血液循环中的内皮激活分子被认为是低度炎症及血管内皮功能失调的良好标记分子。诸多研究表明，他汀类药物可以在降低胆固醇及LDL-C 的基础上改善血管内皮功能[9-10]，但尚无文献报道NPC1l1抑制剂有类似作用。本研究表明，依折麦布可以在他汀类药物的基础上降低冠心病患者血管内皮功能失调相关指标VCAM-1 及ICAM-1 血浆水平，并改善冠心病患者颈动脉粥样硬化程度。

近来一项研究利用血管内超声观察到NPC1l1 抑制剂与他汀类药物联合使用9 ～12 个月可以改善急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化斑块负荷[11]。该研究与我们的研究结果相符合。而且IMPROVE-IT 研究表明，在平均6 年的随访周期内，NPC1l1 抑制剂与他汀类药物联用可以减少急性冠脉综合征患者心血管疾病相关死亡、急性心肌梗死、缺血性脑卒中、不稳定型心绞痛再住院以及冠状动脉支架内再狭窄等一系列临床事件[12]。我们的研究显示依折麦布可以改善炎症及血管内皮功能并减轻动脉粥样硬化，可能部分解释了IMPROVE-IT 研究中依折麦布减少急性冠脉综合征患者心血管事件发生率的原因。

综上所述，NPC1l1 抑制剂可以在他汀类药物的基础上改善内皮功能及炎症状态，减轻动脉粥样硬化，可能有助于改善冠心病患者的长期预后。但本研究病例数较少，观察周期较短，联合依折麦布与他汀类药物治疗的远期效果及不良反应的发生率尚需做较大样本量的长期随访、观察。