肺癌汤联合VIP化疗方案治疗非小细胞肺癌37例

郭士华

(镇平县中医院中医内科，河南 镇平 474250)

目前，肺癌已成为威胁人类身体健康的重要恶性肿瘤之一，病死率高达90%[1]。由于肺癌在发病初期缺乏特异性的临床症状，常导致发现较晚而贻误病情。根据调查显示，非小细胞肺癌的5年生存率最高为15%，但早期非小细胞肺癌5年生存率高达80%[2-4]。临床针对早期非小细胞肺癌多以手术切除治疗为主，同时辅以放、化疗治疗。我国大部分非小细胞肺癌患者首次诊断时已处于疾病中晚期，其治疗多采用放射治疗、化学治疗。中医药在肿瘤治疗方面不仅疗效独特，而且不良反应较小，在临床上受到广泛关注[5-6]。研究发现，肺癌患者局部以邪实症状为主，全身则为虚证，临床表现为面色无华、倦怠乏力、纳呆食少、形体消瘦等气血不足之症。肺癌的正气不足主要是肺脾气虚，脾土与肺金为母子关系，虚者补其母，扶脾以保肺，因此，其治疗关键在于健脾益气、培土生金。肺癌汤具有清热解毒、化痰散结、益气保肺之功效，对于肺癌的治疗有较好疗效。2015年6月—2017年6月，笔者采用肺癌汤联合VIP化疗方案治疗非小细胞肺癌37例，总结报道如下。

1 一般资料

选择镇平县中医院收治的非小细胞肺癌患者70例，按照治疗方案的不同分为治疗组和对照组。治疗组37例，其中男21例，女16例；年龄平均(45.76±4.32)岁；病程平均 (l3.71±1.13)月；恶性肿瘤TNM分期为Ⅲ期12例，Ⅳ期25例；病理分型为腺癌13例，鳞癌15例，腺鳞癌5例，大细胞未分化癌4例。对照组33例，其中男19例，女14例；年龄平均(45.98±4.13)岁；病程平均 (l3.68±1.42)月；恶性肿瘤TNM分期为Ⅲ期10例，Ⅳ期23例；病理分型为腺癌12例，鳞癌14例，腺鳞癌4例，大细胞未分化癌3例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 诊断标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]相关诊断标准。

肺癌TNM分期按照《恶性肿瘤TNM分期》[8]中Ⅲ期、Ⅳ期的分期标准。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合诊断标准者；②经临床病理性检查确认为非小细胞肺癌者；③恶性肿瘤TNM分期为Ⅲ期、Ⅳ期者；④无其他肿瘤患病史者；⑤对研究所用药物无任何禁忌证者；⑥对本研究知情同意者。

3.2 排除病例标准

①不符合上述诊断标准和纳入病例标准者；②还有其他恶性肿瘤的患者；③怀孕的妇女；④具有严重免疫缺陷或自身免疫疾病者；⑤对研究所用药物或其成分过敏者。

4 治疗方法

对照组采用肺癌VIP化疗方案，即：依托泊苷注射液(由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，产品批号111626，111879)75 mg/m2，1次/d,第1～3天静脉滴注；顺铂注射液(由江苏豪森药业集团有限公司生产，产品批号20160305，20180612)30 mg/m2，第1～3天静脉滴注，同时给予水化；注射用异环磷酰胺(由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，产品批号6029，8027)1.2 g/m2，1次/d，第1～3天静脉滴注；并于该药给药后第0，4，8 h静脉推注美司钠注射液(由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，产品批号MS100601，MS100802)400 mg，1次/d。治疗组在对照组治疗基础上加用肺癌汤，药物组成：太子参、重楼、生黄芪、白花蛇舌草、全瓜蒌各30 g，茯苓、浙贝母各20 g，炙百部、紫菀、炒白术各15 g，陈皮、清半夏各12 g，砂仁10 g，甘草6 g，蜈蚣2条。加减：阴虚明显者，加沙参、麦冬各15 g；伴胸腔积液者，加桑白皮、泽泻各30 g；伴发热者，加板蓝根、鱼腥草各30 g；伴咯血者，加侧柏叶15 g、仙鹤草30 g、三七粉3 g(冲服)。1剂/d，水煎服。

两组均于连续治疗2个月后判定疗效。

5 观测指标

5.1 血清肿瘤标志物水平

于治疗前后清晨抽取患者空腹静脉血5 mL，以转速2 500 r/min离心20 min，取上清液，然后采用电化学发光法测定血清中组织多肽特异抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)水平，采用全自动化学发光免疫分析仪检测血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、细胞角质蛋白19片段抗原21-1 (cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。所有操作均按照试剂盒操作说明实施操作。

5.2 T细胞亚群及免疫抑制因子水平

采用全自动流式细胞仪检测血清CD3+、CD4+等T细胞亚群水平。采用流式细胞术检测血清CD4+T细胞表面程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)水平。方法：抽取患者空腹静脉血，置于肝素抗凝管，采用密度梯度离心法分离单个核细胞，细胞计数后悬于胎牛血清PBS封堵缓冲液中，调整细胞浓度为5×106/mL，取10 μL加入CD4-FITC/CD8-PE/CD3-PerCP三色荧光抗体20 μL，4 ℃避光孵育30 min，加1 mL胎牛血清PBS封堵缓冲液洗涤2次，加10 g/L多聚甲醛溶液30 μL固定,采用美国 BD公司生产的FACSCalibur流式细胞仪检测 CD4+T细胞表面PD-1的表达水平。

1.2.2 HLFs中 α-SMA、Ⅰ型前胶原、p-smad2、psmad3、smad7的蛋白表达 采用Western Blot法，收集干预48 h的细胞，在冰上加裂解液裂解30 min，4℃、12 000 r/min离心10 min，收集上清液，分装后－80℃贮存备用。采用BCA法检测蛋白浓度，灌制10%聚丙烯酰胺凝胶，96℃ 10 min水浴变性后逐孔上样、电泳、转膜、封闭及洗膜，再加入相应一抗抗体，再加入HRP标记的羊抗鼠或羊抗兔IgG抗体，曝光成像后结果用目的条带与β-actin内参条带的相对密度表示。

5.3 生活质量

由专门的医师分发肺癌患者生活质量测定量表FACT-L中文版[9]，让患者填写，量表分为5个部分，包括社会状况(0～28分)、生理状况(0～28分)、功能状况(0～28分)、情感状况(0～24分)、总体状况(0～152分)，共36个条目。分值越高表明生活质量越好。

5.4 不良反应

观察患者治疗后有无粒细胞减少、贫血、蛋白尿、消化系统反应等不良反应发生。

6 疗效判定标准

按照参考文献[10]中实体瘤的疗效判定标准。完全缓解：肿瘤完全消失，持续时间至少1个月。部分缓解：肿瘤病灶最大垂直经与最大横径减小>50%，且持续时间至少1个月。疾病稳定：肿瘤病灶最大垂直经与最大横径乘积减小程度介于25%～50%，且持续时间至少1个月。进展：肿瘤病灶最大垂直经与最大横径乘积增大>25%或出现新病灶。有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比，经Ridit分析，u=2.67，P<0.01，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组非小细胞肺癌患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平对比

治疗后，两组患者血清NSE、CA125、CEA、CYFRA21-1水平均较治疗前明显降低，且治疗组降低程度优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组非小细胞肺癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平对比

8.3 两组治疗前后血清PD-1、TPS水平对比

治疗后，两组患者血清PD-1、TPS水平均较治疗前明显降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组非小细胞肺癌患者治疗前后血清PD-1、TPS水平对比

8.4 两组治疗前后T细胞亚群水平对比

表4 两组非小细胞肺癌患者治疗前后T细胞亚群水平对比

8.5 两组治疗前后生活质量对比

治疗后，两组患者社会状态、生理状态、功能状态、情感状态、总体评价评分值均较治疗前明显增加，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组非小细胞肺癌患者治疗前后生活质量对比 分，

8.6 两组不良反应对比

治疗组出现血小板减少、粒细胞减少、贫血、蛋白尿、消化系统反应等不良反应较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表6。

表6 两组非小细胞肺癌患者不良反应对比 例

9 讨 论

中医学认为，非小细胞肺癌中晚期患者气血运行不畅，正气不足，气血瘀积，且病邪加剧，导致正气损伤加重，表现为严重气促、咳嗽、胸痛。其主要病理特点为邪实正虚并重，脾虚不运，痰毒凝聚，聚湿生痰；或邪毒犯肺，肺气不足，聚津成痰；痰凝化热结毒，脉络瘀滞，形成积块[11-12]。此外，邪于胸内积聚，气道阻塞，停滞为痰。邪正相搏，邪胜，聚结成形而结块。痰毒胶结，瘀阻于肺内，肺失宣降，故舌苔多黄腻厚或白浊厚，脉弦滑甚至细滑[13]。因此，痰毒伴随于肺癌的整个发病过程，故化痰解毒也应伴随于肺癌的治疗全程。

肺癌汤方中清半夏燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结；全瓜蒌清热化痰，利气宽胸；浙贝母清热化痰，散结消痈；紫菀化痰止咳；炙百部温润肺气，止咳；蜈蚣散结解毒，滋阴补肺；白花蛇舌草清热解毒，利湿通淋；重楼清热解毒，消肿止痛，息风定惊；太子参补气益血生津，滋补脾胃；生黄芪补气升阳，益卫固表，利水消肿，托毒生肌；茯苓利水渗湿，益脾和胃，宁心安神；炒白术和中益气，健脾利湿；陈皮燥湿化痰，理气止呕；砂仁化湿开胃，温脾止泻；甘草补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。全方从辨证与辨病角度对疾病进行多方面的治疗，故获良效[14-15]。

NSE、CA125、CEA、CYFRA21-1均为经典肿瘤标志物。CEA 是一种广谱的肿瘤标志物，在肺癌的鉴别诊断和病情监测等方面发挥重要作用[16]。CEA大多数来自癌细胞膜上抗原，一旦细胞脱落或坏死则血清中表达异常增高，进而表明肿瘤细胞的恶性状态[17]。另外，肺癌的浸润程度及其分期与血清中CA125水平变化显著相关，CA125在肿瘤的发生与发展中具有重要的临床价值。在一些非小细胞肺癌中，NSE也有表达，其是目前临床公认的诊断或判断小细胞肺癌的肿瘤标志物之一，具有较高的灵敏度与特异度[18]。CYFRA21-1主要表达在肺组织，特别是肺部肿瘤上皮细胞细胞质中。在机体正常时，血清CYFRA21-1含量较低；当肺部出现癌变时，CYFRA21-1可被释放进入血液，其水平明显增高[19]。TPS是组织抗原可溶性片段之一，通常在上皮组织的转移瘤或其恶性肿瘤中高表达，特别是肿瘤细胞增殖期间尤其明显[20]。本研究结果显示：治疗组治疗后血清NSE、CA125、CEA、CYFRA21-1、TPS水平均明显低于对照组(P<0.01)，说明肺癌汤联合VIP化疗方案可明显降低患者血清肿瘤标志物水平。

PD-1是一种重要的免疫抑制分子，其作为一种负性共刺激分子，通常以单体的形式在激活的自然杀伤T细胞、B细胞、单核细胞、CD4+/CD8+T细胞和树突状细胞等细胞表面大量表达。该分子通常情况下在正常组织中无表达，但在肿瘤组织中高表达[21]。本研究结果显示：治疗后，治疗组血清PD-1水平明显低于对照组(P<0.01)，表明肺癌汤联合VIP化疗方案能明显改善肿瘤特性，提高患者免疫功能，也进一步说明该治疗方案的有效性。淋巴细胞作为T细胞中能够调节免疫调节的细胞，在人体中发挥着稳定免疫内环境的作用。其中CD3+是成熟T细胞的标志，而CD4+主要用来辅助T细胞发挥作用，CD8+则是抑制性T细胞的标志。和正常人群对比，恶性肿瘤患者的T细胞分化抗原水平较低，因此，检测T细胞分化抗原水平可用来评估患者自身的免疫水平[22-23]。本研究发现，治疗组治疗后的T细胞亚群水平优于对照组(P<0.01)，表明肺癌汤联合VIP化疗方案能改善非小细胞肺癌患者的免疫状态，促进患者病情改善。

综上所述，肺癌汤联合VIP化疗方案治疗非小细胞肺癌有较好疗效，能明显降低患者血清肿瘤标志物及T细胞亚群水平，提高患者免疫功能，改善患者生活质量，安全可靠。