特异性促炎症消退介质在炎症反应中的作用研究进展

李梦，李国忠，钟镝

(哈尔滨医科大学附属第一医院 神经内科一科，哈尔滨 150001)

特异性促炎症消退介质(specialized pro-resolving lipid mediator，SPM)是指生物体从外界摄取的ω-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)在体内代谢后生成的一类脂质小分子[1]，在炎症过程中发挥抗炎、抗感染和促进炎症消退的作用。炎症消退过程是指机体从抵御抗原侵入的防御状态恢复到组织再生阶段的一系列过程，如果出现炎症消退障碍可导致慢性炎症[2]。有研究发现，SPM介导的炎症消退障碍可能参与了多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的发病，并且可能与疾病活动性相关[3]。本文对近年来SPM在炎症过程中的作用及其与MS的相关研究进行综述，旨在为炎症性疾病发病机制的研究提供新思路，并为临床治疗提供新的靶点。

1 SPM

人们逐渐认识到，炎症消退的机制是依赖于SPM从促炎到促消退形式的生物合成转变，这一过程具有主动性和时间依赖性。这些SPM由饮食中的PUFA代谢而来，主要包括ω-3脂肪酸花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)[4]。有研究证实，口服足剂量的海洋鱼油(含PUFA)可显著提高外周血SPM含量，并可对外周血多种细胞重新编程[5]。SPM成员包括消退素(resolvin，Rv)家族、脂氧素(lipoxin，Lx)家族、保护素家族和最新发现的maresin家族[1，6]。正常炎症消退阶段主要以脂质介质的“类别转换”为特点，在细胞内下调负责产生促炎症脂质的酶，如前列腺素和白三烯，而上调负责产生SPM的酶。SPM的特殊之处在于，它们在不抑制免疫反应的情况下发挥促分解和抗炎作用。许多SPM以受体依赖的方式发挥作用。目前，已经鉴定出5种可以和SPM结合的G蛋白偶联受体：脂氧素A4受体、消退素D受体1、消退素D受体2、消退素E受体1和白三烯B4受体1[7]。其他可与SPM结合的受体仍有待研究。虽然有研究提示，受体介导的信号转导对SPM的促分解作用是必要的，但其下游的信号转导途径仍不完全清楚。

2 SPM在炎症消退过程中的作用

研究发现，炎症消退不是在炎症终止阶段的一个被动过程，而是一个由SPM介导的主动生化代谢过程[8]。SPM在炎症过程中能够起到阻止组织损伤的作用，已经得到多项研究证实[9-11]。它们可促进骨的愈合和再生、伤口愈合和组织再生，却不能促进纤维化和瘢痕形成。SPM可增强中性粒细胞和巨噬细胞对细菌等病原微生物的吞噬作用[5]。SPM对炎症刺激因子有着强大的调节作用，能加速炎症刺激因子的清除和阻止促炎状态的复发，并且参与干细胞的增殖与分化，因此其创造了一个组织“预再生”的微环境[12]。在人外周血、支气管肺泡灌洗液、痰、呼吸凝析物、泪液、脾、淋巴结、大脑及脑脊液等部位都已发现SPM[13-14]，但在不同部位产生SPM的特异性细胞尚不明确。SPM的合成可能是“跨细胞合成”，即一种细胞产生无活性的前体，递交给另一种细胞将其转化为有活性的介质[15]。这个过程可能在炎症启动和消退时细胞与细胞间的联系中起到重要作用。

2.1 SPM负向调节DC的成熟和功能抗原特异性的免疫应答起始于适应性免疫细胞识别抗原。DC作为专业APC，在适应性免疫应答中监测生理环境。DC要发挥其功能，必须经历激活和成熟，通过共刺激分子表达降低其吞噬能力和增强其抗原处理能力[16]。SPM可负向调节DC的成熟和功能，主要影响DC迁移和产生细胞因子的能力，而这2项能力又是DC正确提呈抗原和启动T细胞应答的关键。此外，SPM在炎症中以DC为靶点促进炎症消退可能代表着一种新的机制，通过这种机制细胞可以在有害刺激被去除后减少炎症发展和抗原提呈，同时也限制淋巴细胞启动和促进机体恢复稳态[1]。

2.2 SPM可调节T细胞亚型和细胞因子的产生T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，CD4+T细胞又通常分为4种亚型：Th1、Th2、Th17和Treg。细胞亚群的活化和分化对于炎症消退至关重要。许多疾病状态，包括MS和哮喘等都与T细胞分化不良和功能失调有关[17]。研究发现，消退素D1(resolvin D1，RvD1)、消退素D2(resolvin D2，RvD2)和maresin 1能阻止幼稚T细胞分化为Th1和Th17亚型，并促进Treg的产生[18]，而Treg能够产生细胞因子如TGF-β来控制炎症[19]。在动物模型中也观察到SPM使T细胞系分化向Treg偏移。在MS小鼠模型中，RvD1治疗能够增加Treg数量，并且降低Th1和Th17数量[20]。然而，SPM中不同家族对T细胞的影响还需进一步研究。

2.3 SPM和PUFA影响B细胞功能B细胞的主要功能是产生抗体，但它还可作为APC产生细胞因子直接刺激固有免疫应答和获得性免疫应答。补充SPM或PUFA能够促进B细胞产生抗体[21]，改变B细胞细胞因子的产生[22]，影响B细胞分化和限制细胞向IgE系自发转化[21，23]。SPM对B细胞的强效作用，使其未来有望成为有效的体液免疫佐剂[24]。

2.4 SPM增强巨噬细胞促炎症消退作用在炎症期间，由多种炎性因子组成的微环境可刺激巨噬细胞分化为不同表型而发挥不同作用：当炎症起始阶段巨噬细胞暴露于经典激活(M1)刺激时，其获得促炎表型M1，激活并产生促炎分子；当炎症消退阶段暴露于替代性活化(M2)刺激时，其获得抗炎表型M2，M2表型巨噬细胞可以增强胞葬作用，过表达甘露糖受体，增加对甘露糖基化配体的清除，过表达MHC Ⅱ和减少促炎细胞因子产生[25]。巨噬细胞对炎症过程中产生的凋亡细胞、微生物和组织碎片的清除过程称为胞葬作用，这一过程在炎症消退中至关重要[26]。SPM通过激活G蛋白偶联受体来改变巨噬细胞的形态，使其准备好吞噬微生物、凋亡细胞和坏死细胞，从而增强巨噬细胞的胞葬作用[2，27]。胞葬作用中凋亡的中性粒细胞又可直接促进SPM的产生，此外，由多种信号物质组成的微泡携带SPM的前体，其通过跨细胞生物合成作用也可促进巨噬细胞SPM的产生。在此过程中，SPM既是胞葬作用的调节剂，又是胞葬作用的效应物；SPM还可减少在炎症中聚集的巨噬细胞数量，使其更多转化为促炎症分解的M2亚型[28]。SPM可促进巨噬细胞抗炎因子IL-10的产生，减少多种促炎因子的产生[29]。

3 SPM在MS中的作用

3.1 Rv和MSPoisson等[20]研究发现，RvD1在缓解期和慢性活动期实验性变态反应性脑脊髓炎(experimentally allergic encephalomyelitis, EAE)小鼠中含量降低，RvD1口服治疗可抑制自身反应性T细胞的产生，在中枢神经系统内通过促进巨噬细胞向M2型的极化而阻止免疫应答。此后，Wang等[30]也发现，RvD1在MS患者发作期脑脊液中含量降低。然而，在一项配对研究中，有学者将10对复发缓解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)患者按年龄和性别匹配，分为高活动性组和低活动性组，结果发现RvD1在高活动性MS患者中显著升高，提示RvD1含量可能与MS疾病活动性相关。小胶质细胞在中枢神经系统炎性疾病中的重要作用已被多项研究证实。Xu等[31]在小鼠小胶质细胞中发现，RvD1通过抑制小胶质细胞TNF-α、IL-1β和诱导型一氧化氮合酶的产生和释放，NF-κB的核移位和MAPK通路，从而抑制LPS诱导的小胶质细胞炎症。综上，RvD1在MS中抑制炎症作用的观点较统一，但RvD1在MS病理过程中的含量变化存在争议，在疾病不同时期，其含量的变化趋势可能亦不相同，可作为以后的研究方向。

3.2 Lx和MSLx作为SPM中的一个家族，在炎症性疾病中可抑制白细胞募集、中性粒细胞趋化和中性粒细胞黏附在内皮细胞上[32]。Lx对白三烯的合成有负向调节作用，有助于炎症的消退[33]。研究发现，Lx和白三烯在体内含量的平衡影响着炎症的发展，因此有学者提出假说：Lx作为抑炎因子，其水平的降低以及白三烯、前列腺素E2等促炎因子水平的升高参与了MS的发病，MS持续进展可能是炎症消退发生障碍所致[3]。因人血、尿和脑脊液中可以检测到Lx，故可以通过检测患者疾病不同时期体液中Lx水平来进一步研究其在MS中的意义。在10对RRMS患者配对研究中，脂氧素A4(lipoxin A4，LxA4)水平在高活动性和低活动性患者急性期脑脊液中无明显差异，但研究发现，代表LxA4通路的标志物15-羟基二十碳四烯酸水平在高活动性患者脑脊液中升高，因此作者指出，不能排除LxA4在检测时间点已经被代谢的可能性，从而使LxA4水平被低估[34]。Lx在MS活动期水平变化趋势是否参与发病机制尚不明确，需在疾病进展过程中多时间点检测来进一步研究。

3.3 保护素、maresin和MS在MS配对研究中发现，在高活动性和低活动性患者脑脊液中，只有高活动性组能够检测出保护素D1的水平[34]。在神经疼痛方面，保护素D1可通过激活巨噬细胞的G蛋白偶联受体37而促进巨噬细胞的吞噬作用，以及抑制IL-10的产生来缓解炎症性的神经疼痛[35]，由MS造成的患者神经痛是否完全来源于此机制仍不明确。maresin是近年来被发现的一类新的SPM，主要由巨噬细胞通过DHA生物合成而来，具有共轭双键，有抗炎和促分解活性[36]。目前保护素和maresin在MS患者和动物模型中的研究数据尚少，其家族中各成员在MS中的作用需进一步实验探究。

4 结语

SPM作为一类脂质，在机体内可通过改变多种免疫细胞功能而促使炎症消退，使机体恢复正常的生理状态。MS作为一种慢性炎症性疾病，目前尚无有效的治愈方法。近年来发现，SPM家族中Rv、Lx和保护素与MS疾病活动性和严重程度等相关，其是否有望成为MS抗炎或预防复发的治疗靶点有待进一步研究。SPM在其他炎症性疾病如牙周炎、消化道炎症性疾病和肺部炎症性疾病等中也发挥促炎症消退作用，SPM或其前体可能成为治疗这类疾病过度炎症反应的新靶点，这为临床治疗这些疾病带来新的方向。