动脉粥样硬化从脾论治*

王慧，孔令信，李正光，孙志广

1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.青岛市中医医院全科医学科，山东 青岛 266033；3.青岛大学附属医院康复医学科，山东 青岛266003

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病的主要病理基础，每年全球约有2 000万人死于AS相关疾病［1］。近年来，我国AS呈发病率高、年轻化趋势，其防治引起临床广泛关注。肠道菌群是肠道内微生物的总称，参与机体的营养、免疫、生物屏障与拮抗等过程［2］，被称为“第二基因库”“虚拟的代谢器官”。现代研究已证实，肠道菌群参与AS的发生发展［3］，且与中医脾的功能关系密切［4］，为AS从脾论治提供了理论依据。

1 肠道菌群与AS发病机制的关系

AS是涉及大中动脉内皮细胞受损、脂质浸润、平滑肌细胞增殖、血栓形成，导致管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞的渐进性病理过程［5］。该病发病机制复杂，且受年龄、血脂、血糖、血压、肥胖等多种危险因素的影响。成人体内约有100万亿微生物，约为人体细胞数量的10倍，其中90%存在于胃肠道内，保持共生或拮抗关系，共同形成一个动态平衡的微生态系统，对于维持人体正常的生理机能有着举足轻重的作用［6］。当肠道微生态环境紊乱，肠道屏障受到破坏，肠黏膜通透性增加，一些肠道菌群产生的内毒素及代谢产物能够通过肠壁吸收和肠肝循环进入血液，引发机体慢性炎症、氧化应激、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等反应，进而影响AS的发生发展［7］，主要表现在以下几个方面。

1.1 炎症反应炎症反应是多种危险因素导致AS的共同途径［8］。宏基因组功能分析发现，AS患者肠道中富含编码细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖（peptidoglycan，PG）合成的基因［9］。LPS是革兰阴性细菌细胞壁的主要成分，通过识别Toll样受体4，激活髓样分化因子和核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB），释放促炎因子如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α、巨噬细胞趋化蛋白-1（macrophage chemotactic pntein-1，MCP-1）等，且MCP-1可促使单核细胞黏附于内皮细胞并浸润到内皮下或心肌，导致AS的形成［10］。PG是革兰阴性细菌细胞壁的次要成分，通过识别核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide boundoligomericdomain，NOD）样受体（包括NOD1和NOD2），激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），促进炎症介质释放，导致AS的形成。

1.2 氧化应激氧化应激是AS形成的关键。高尿酸因其强大的致氧化作用可能成为冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素［11］。大肠杆菌分泌黄嘌呤脱氨酶，参与嘌呤代谢过程，导致血尿酸水平升高。益生菌具有抗氧化能力，通过其金属离子螯合能力，抗氧化系统，调节信号通路，调控产生活性氧簇的酶等方面发挥抗氧化作用。AS患者大肠杆菌明显增多，而益生菌数量减少，使机体产生过多的氧自由基，导致机体的氧化与抗氧化能力失衡，诱发氧化应激反应，损伤血管内皮功能，促进AS的发生进展。

1.3 肠道菌群代谢产物对AS的影响肠道菌群除通过菌群结构的变化影响AS外，还可通过其代谢产物影响AS的发生发展。目前，公认的与AS发生密切相关的代谢产物是氧化三甲胺（trimetlvlamineoxide，TMA0）和短链脂肪酸（short-chainfattvacids，SCFA）。TMAO是AS发生的独立危险因素。肠道菌群参与胆碱类营养物质的代谢，产生三甲胺，经肠道吸收入血，在肝脏经黄素单氧化酶转化为TMAO。TMAO是影响机体脂质代谢的重要物质，能够降低胆汁酸合成的主要酶Cyp7al的表达，阻碍胆汁酸池扩大，进而阻碍胆固醇的逆向转运，并通过增加巨噬细胞清道夫受体（CD36和SR-A1）的表达，使胆固醇在巨噬细胞内不断积累，形成泡沫细胞，促进AS的发生［12-14］。SCFA是厌氧菌酵解碳水化合物产生的具有激素样作用的代谢产物，通过识别肠道上皮细胞的G-蛋白偶联受体，调节NF-κB和肿瘤坏死因子等信号通路，降低血管内皮细胞黏附因子的表达，减少内皮细胞损伤，从而抑制AS的发生。与此同时，SCFA在血压调节、糖脂代谢、能量吸收以及免疫炎症反应等方面也发挥重要作用［15-17］。

中医无“肠道菌群”的病名，但肠道菌群从多靶点、多环节、多途径与宿主的生理、病理发生联系的方式，与中医的整体观一致，其参与机体的营养吸收、能量代谢、免疫防御等亦与中医学“脾”的功能有异曲同工之妙。在消化吸收方面，“脾为后天之本”、气血生化之源。《素问·阴阳应象大论》载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水津四布，五经并行。”脾将饮食水谷转化为精微物质，并输布其以营养五脏六腑、四肢百骸、皮毛筋肉等组织官窍，与肠道菌群协助机体分解吸收营养物质、合成能量的功能相一致。异常情况下，脾虚可导致肠道菌群失调。《景岳全书·泄泻》曰：“泄泻之本，无不由脾胃。”脾主升清，胃主降浊，脾胃为一身气机升降之枢纽，若脾虚清阳不升，气机升降失常，则会出现营养不良、泄泻、便秘等表现，导致菌群失调。反之，菌群失调亦可出现中医泄泻、纳差、便溏等脾虚症状。在免疫防御方面，脾为“中央土以灌四傍”。若脾气健旺，气血充盛，则“正气存内，邪不可干”；若脾脏受损，气血生化乏源，肌肉皮毛不充，卫外不固，则机体防御能力下降，邪气易侵。故古籍记载“脾为之卫”（《灵枢·五癃津液别》）、“脾旺不受邪”（《金匮要略》）与肠道菌群发挥免疫防御功能异曲同工。综上所述，肠道菌群是验证中医学“脾”的客观存在以及揭示中医学“脾”功能的物质基础。现代学者利用基因测序、焦磷酸测序及代谢组学等生物学技术证实，中医药可通过调节脾的功能达到调节菌群平衡的目的［18］。丁维俊等［19］证实，脾虚证小鼠肠道厌氧菌显著减少，需氧菌增加，而具有健脾益气功能的参苓白术散可增加双歧杆菌，抑制肠球菌、大肠杆菌，有益于恢复肠道菌群的动态平衡。杜芬芬等［20］通过观察调理中焦气机升降的升降散对糖尿病大鼠的影响，证实升降散能增加双歧杆菌，减少大肠杆菌，从而达到治疗疾病的目的。

2 从脾论治AS的理论基础及临床应用

2.1 AS的发病机制与脾相关AS依据临床症状的不同可归属于中医“眩晕”“中风”“胸痹”“脉痹”等范畴，病因与外感六淫、年老体虚、七情内伤、饮食、劳倦等因素相关，病机复杂，现代医家将其概括为虚、瘀、痰、毒四证［21］。《脾胃论》曰：“百病皆由脾胃衰而生也。”孙志广认为，AS的发生与中医“脾”的关系最为密切，具体表述如下：①气虚血瘀。王清任在《医林改错》中指出：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”“脾主运化水谷以长肌肉，五脏六腑皆赖其养。”若脾气旺盛，化生精微物质上输于心，“化赤”生血，输布全身，并约束血行脉中。反之，脾虚气血乏源，气虚推动无力，血虚脉络失养，导致瘀血停滞血脉。②痰浊血瘀。李中梓《医宗必读》记载：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰。”脾主运化精微和水湿，若饮食、七情、劳倦等因素损伤脾脏，“脾虚不运清浊，停滞津液而痰生”（《证治汇补》），痰浊日久，壅滞气机，血行不畅，形成瘀血。血水同源，血脉不行，“瘀血既久亦可化痰水”（《血证论》），痰浊、瘀血互为因果结于血脉，使病情缠绵难愈。③毒邪内结。现代医家认为，毒邪瘀阻络脉是AS后期的主要病理机制。尤怡《金匮要略心典》记载：“毒，邪气蕴结之谓也。”且“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”。痰郁化热，日久变生毒邪，毒伤血络，血溢脉外亦可化瘀成痰，形成恶性循环。笔者认为，AS的病机究其本质为脾虚为本，化生痰浊、瘀血、毒邪等病理产物相互搏结于血脉为标的本虚标实之证。

2.2 从脾论治AS的临床应用《脾胃论》曰：“治肝心肺肾有余不足，或补或泻，惟益脾胃之药为切。”基于对AS中医病机的认识，笔者认为，治疗AS从脾论治，既符合中医“治病必求于本”的原则，又可收标本兼治、事半功倍之效。赵洪磊等［22］采用香砂六君子汤合四物汤加减方治疗AS患者效果显著。陈咸川等［23］采用益气活血化痰通络方治疗颈动脉硬化患者，可改善临床症状，缩小颈动脉内-中膜厚度和斑块面积。尽管从脾论治AS相关的心脑血管疾病的临床病案鲜有报道，且关于中药单药或复方干预AS机制的研究尚且贫乏，但是基于肠道菌群及其代谢产物在AS发病机制中的作用，结合中医脾与肠道菌群的关系，以健脾类中药调节肠道菌群为靶点，通过改变宿主的代谢状况，减慢或逆转AS的发生发展有可能成为未来防治AS的新方向。

3 结语

AS发病与肠道菌群重塑及代谢紊乱存在密切的联系［24］，肠道菌群失调受损于中医脾的功能失司［25］，通过对脾的调节，调整五脏六腑，恢复机体正常生理活动，从而调节菌群失调，达到防治AS的效果，也符合中医的整体观念。由于中药成分和内源性代谢物的复杂性以及肠道菌群多样性，中医药作用于肠道菌群结构与宿主共代谢的研究仍须进一步开展。中医名家岳美中曾言：“若医者治慢性病懂得培土一法，思过半矣。”以中医药调理脾的功能为切入点，分析其特定生物效应与肠道菌群的种类、结构及其内源性代谢物之间的关系，探讨其生物学作用机制和物质基础，通过调节肠道菌群结构，恢复肠道内环境动态平衡，可能成为未来防治AS的新方向。